非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組惡性淋巴細(xì)胞單克隆擴(kuò)增的異質(zhì)性腫瘤。約20%-40%的患者在常規(guī)化療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展為難治性NHL，5年總生存率僅為38.3%。因此，迫切需要探索新的治療方法來改善NHL患者的預(yù)后。

嵌合抗原受體T（CAR T）細(xì)胞作為一種新型靶向免疫療法，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)揮了優(yōu)異的療效，它可以特異性識(shí)別表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞，而無需MHC分子的處理和呈遞，快速啟動(dòng)殺傷功能，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的腫瘤清除。目前，靶向CD19的CAR - T細(xì)胞最廣泛地用于治療復(fù)發(fā)或難治性(R/R)白血病和淋巴瘤患者。然而，挑戰(zhàn)在于盡管最初的緩解率很高，但復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./37781526/       

近日，來自南方醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贗nt J Biol Sci.雜志上發(fā)表了題為“Enhanced tumor immunotherapy by polyfunctional CD19-CAR T cells engineered to secrete anti-CD47 single-chain variable fragment”的文章，本研究表明CAR T細(xì)胞局部遞送抗CD47可能限制與全身抗體治療相關(guān)的毒性，該研究為增強(qiáng)腫瘤免疫治療提供了一種更有效、更安全的CAR T細(xì)胞轉(zhuǎn)化方法。

嵌合抗原受體T（CAR T）細(xì)胞治療后非霍奇金淋巴瘤（NHL）的高復(fù)發(fā)率仍然是一個(gè)瓶頸，免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）損害了CAR T細(xì)胞在NHL中的療效是復(fù)發(fā)的主要原因。因此，改變CAR T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)以減弱TME的抑制作用從而降低復(fù)發(fā)率是一個(gè)有價(jià)值的研究課題。CD47已被證明是一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)，在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能方面至關(guān)重要。

在此，研究者改造CD19-CAR T細(xì)胞分泌抗CD47單鏈可變片段（scFv），并通過體外和體內(nèi)研究驗(yàn)證了其在增強(qiáng)抗腫瘤療效、調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化、改變巨噬細(xì)胞吞噬和極化方面的功能。療效與CAR T細(xì)胞和CD47抗體的組合類似或優(yōu)選。值得注意的是，與親代CAR T細(xì)胞相比，分泌抗CD47 scFv的CAR T電池在特異性抗原刺激后發(fā)揮更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，其特征是更有效的脫顆粒和具有多功能性的細(xì)胞因子產(chǎn)生。此外，CAR T細(xì)胞局部遞送抗CD47可能限制與全身抗體治療相關(guān)的毒性。

CD19-s47-CAR - T細(xì)胞在人源化小鼠模型中的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm./37781526/           

綜上所述，新的工程化CAR T細(xì)胞表現(xiàn)出減輕功能低下、增強(qiáng)增殖和改善免疫治療結(jié)果，這意味著自分泌抗CD47可能是另一種有前途的方法，可以在微環(huán)境嚴(yán)重浸潤的腫瘤中增強(qiáng)CAR T淋巴細(xì)胞的能力。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Yingqi Qiu et al. Enhanced tumor immunotherapy by polyfunctional CD19-CAR T cells engineered to secrete anti-CD47 single-chain variable fragment. Int J Biol Sci. 2023 Sep 18;19(15):4948-4966. doi: 10.7150/ijbs.86632.