近日，美國貝勒醫(yī)學院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports 上發(fā)表了題為：Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis 的研究論文【1】。

研究團隊之前發(fā)現(xiàn)了真菌白色念珠菌，能夠通過血液進入大腦，并導致阿爾茨海默病樣變化，在這項研究中，他們進一步揭示了白色念珠菌突破血腦屏障進入大腦以及導致阿爾茨海默病樣變化的分子機制，還揭示了大腦中的小膠質(zhì)細胞清除白色念珠菌感染的機制。

貝勒醫(yī)學院的 David Corry 實驗室有著多年的真菌研究經(jīng)驗，2019年，他們在 Nature Communications 期刊發(fā)表論文【2】，率先報道了白色念珠菌能夠進入大腦，并在大腦中產(chǎn)生與阿爾茨海默病非常相似的變化。

而在這項發(fā)表于 Cell Reports 的最新研究中，他們更進一步，揭示了其分子機制。

研究團隊表示，白色念珠菌會分泌天冬氨酸蛋白酶（Sap），這種蛋白水解酶可以破壞大腦的血腦屏障（BBB），幫助真菌進入大腦，從而造成損傷。但實際上，白色念珠菌在健康小鼠大腦感染后大約十天就會被完全清除。

在這項最新研究中，他們發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌從大腦中的清楚，主要歸功于大腦中的小膠質(zhì)細胞的兩種機制。具體來說，白色念珠菌用來打破血腦屏障的天冬氨酸蛋白酶（Sap）也會將淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）分解為β-淀粉樣蛋白（Aβ）樣多肽，這些多肽通過Toll樣受體4（TLR4）激活小膠質(zhì)細胞，TLR4能夠降低大腦中的白色念珠菌負荷，但不能清除感染。白色念珠菌還會產(chǎn)生一種叫做念珠菌素的蛋白質(zhì)，念珠菌素通過另一種受體CD11b與小膠質(zhì)細胞結(jié)合。念珠菌素介導的小膠質(zhì)細胞激活對于清除大腦中的白色念珠菌是必不可少的。如果我們抑制這一途徑，白色念珠菌就不能有效地在大腦中被清除。

論文通訊作者 David Corry 教授表示，這項研究有望為阿爾茨海默病的發(fā)展提供一個重要的新拼圖。目前的理解認為，阿爾茨海默病主要是由于大腦中有毒的β-淀粉樣蛋白（Aβ）樣多肽的積累導致神經(jīng)變性，主流觀點認為，這些Aβ樣多肽是內(nèi)源性產(chǎn)生的——由大腦中的蛋白酶分解淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）產(chǎn)生。而這樣最新研究提示我們，Aβ樣多肽還有不同的來源，白色念珠菌這種經(jīng)常在阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病患者大腦中的檢測到的真菌，它有自己的一套蛋白酶，該蛋白酶幫助它們突破血腦屏障，進入大腦，同時也會導致大腦中產(chǎn)生Aβ樣多肽。

總的來說，該研究表明，阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者大腦中的Aβ樣多肽聚集體可能是由大腦和白色念珠菌共同產(chǎn)生的。這些發(fā)現(xiàn)支持進行進一步研究，以評估評估白色念珠菌在人類阿爾茨海默病發(fā)展中的作用，這可能會為我們帶來新的治療策略。