1994年國際疼痛學會定義神經(jīng)源性疼痛為“起源于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或功能障礙或短暫的臟器損傷所致的疼痛”，而其中去除“短暫的臟器損傷”一條即為神經(jīng)病理性疼痛這一亞型。2001年，神經(jīng)病理性疼痛重新簡化定義為“來自外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或功能紊亂所引起的疼痛”。

一、神經(jīng)病理性疼痛的病因

神經(jīng)病理性疼痛原因眾多，包括從物理損傷到代謝性的復合性神經(jīng)病變。它與臨床癥狀之間關(guān)系復雜，大多數(shù)患者存在神經(jīng)損傷時并無病理性疼痛，少部分患者卻會在發(fā)生中樞或者外周神經(jīng)損傷后出現(xiàn)極為嚴重的疼痛，并且長期存在。神經(jīng)病理性疼痛可因神經(jīng)系統(tǒng)受無傷害的或有傷害的刺激及許多疾病所誘發(fā)，包括：①末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如神經(jīng)受壓，截肢，碾碎傷及脊髓損傷；②帶狀皰疹感染后或有關(guān)HIV（human immunodeficiency virus人免疫缺陷病毒）的神經(jīng)疼痛；③神經(jīng)受壓，如腫瘤壓迫，腕管綜合征；④代謝紊亂，如糖尿病性神經(jīng)痛或尿毒癥所致；⑤缺血，如血管梗死，腦卒中。神經(jīng)病理性疼痛是由一組病因和表現(xiàn)不盡相同的疾病混合形成。表1-1為神經(jīng)病理性疼痛的常見原因；表1-2為常見的導致神經(jīng)病理性疼痛的一些病癥。目前對于神經(jīng)損傷后神經(jīng)病理性疼痛個體敏感性的認識還不夠，很難預測何種神經(jīng)損傷的患者會發(fā)生異常的神經(jīng)病理性疼痛。因此也無法清楚解釋為何臨床癥狀相似的患者，其疼痛程度和性質(zhì)卻各有差異。

表1-1  神經(jīng)病理性疼痛的病因

表1-2  常見的引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)病癥

二、神經(jīng)病理性疼痛的分類

不論病因和病灶局部解剖如何，許多患者神經(jīng)病理性疼痛的臨床表現(xiàn)極為相似，主要的特征有：①繼續(xù)存在的自發(fā)性疼痛；②疼痛出現(xiàn)于感覺神經(jīng)病灶所破壞的區(qū)域；③閾下（溫柔）刺激引起疼痛；④呈高興奮性，對超閾刺激反應(yīng)增強；⑤可有牽涉痛和刺激停止后持久存在的疼痛；⑥常包含交感神經(jīng)活動。神經(jīng)病理性疼痛常根據(jù)病因?qū)W診斷（如：糖尿病神經(jīng)病變、帶狀皰疹后遺痛、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛）或神經(jīng)病變的解剖學位置（中樞痛或外周神經(jīng)痛）來分類。

按照機制方面更為詳盡的分類目前還不可行。例如，外周神經(jīng)損傷時，很大范圍的神經(jīng)支配區(qū)域會發(fā)生機械痛覺超敏，但目前尚不能指出精確全面的相關(guān)機制。目前有一部分動物模型和人類研究提出一些與之相關(guān)的或單獨存在或共同起作用的可能病理生理學機制來解釋此現(xiàn)象：①A_δ/C纖維相關(guān)的外周敏化作用；②某些沉默傷害感受器的激活；③外周神經(jīng)機械感受以及傷害感受傳入神經(jīng)之間的假突觸傳遞；④A_β纖維介導的脊髓背根神經(jīng)功能抑制的缺失；⑤中樞敏化；⑥背根機械感受神經(jīng)的生芽；⑦腦干對脊髓下行促進系統(tǒng)的激活。

   三、診斷    

神經(jīng)病理性疼痛屬于神經(jīng)源性疾病的一部分，它是由神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能障礙所致，其診斷的4要素如下：①病理學有已知的神經(jīng)損傷；②疼痛的性質(zhì)，燒灼痛、放射痛、刺痛、電擊樣痛等，并可能出現(xiàn)疼痛高敏或疼痛異常；③功能缺失，神經(jīng)損傷后的感覺或運動缺失或自主神經(jīng)癥狀；④對常規(guī)治療反應(yīng)，對阿片或NSAIDs等常規(guī)治療只有部分敏感。

診斷神經(jīng)病理性疼痛首先需要精確詳細的病史采集，重點是疼痛的發(fā)生以及可能的相關(guān)疾病如創(chuàng)傷、手術(shù)等。其次，病史可能提供信息，給出一些特異的診斷如三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛。其他很多神經(jīng)病理性疼痛并不是間歇性發(fā)作，也不是特異病征性的，通常為持續(xù)性，有時與間歇發(fā)作的疼痛相重疊。所有的神經(jīng)病理性疼痛都發(fā)生在受損神經(jīng)或傳導通路的神經(jīng)支配區(qū)域內(nèi)，患者自行描繪疼痛區(qū)域若符合解剖學神經(jīng)支配的相應(yīng)區(qū)域更能幫助診斷。截肢部位的幻肢痛和尺神經(jīng)壓迫時手部尺側(cè)痛是兩個影射痛的典型的例子。

神經(jīng)病理性疼痛患者常自我描述疼痛是自發(fā)性的或由異常刺激所致，這種刺激痛表現(xiàn)為痛覺異常（通常情況下不足以產(chǎn)生疼痛的刺激卻產(chǎn)生疼痛，常為輕微的機械刺激或冷刺激）。疼痛異常并不是神經(jīng)病理性疼痛特有的，也可發(fā)生在一些非神經(jīng)病理性疼痛如皮膚曬傷、關(guān)節(jié)炎癥以及癔癥等情況。痛覺過敏是增加了對正常疼痛刺激的感知強度，即小刺激引起強烈疼痛，神經(jīng)病理性疼痛還經(jīng)常伴有感覺異常以及感覺遲鈍等自發(fā)或刺激的異常感覺。

對神經(jīng)病理性疼痛患者的全面檢查應(yīng)包括感覺、運動和自主癥狀體征，加以詳細的病史，以確定或者排除診斷。因為疼痛是一種主觀感覺，故神經(jīng)性疼痛的診斷很大程度依賴于受損神經(jīng)、神經(jīng)叢、神經(jīng)根或者中樞通路所支配的相應(yīng)區(qū)域的感覺異常的證實，詳盡仔細的對自主感覺功能的床邊檢查是極其重要的。患者感覺偏差包括感覺過敏或者感覺遲鈍的范圍，以及性質(zhì)和時空上的改變對病情的評估都很重要。感覺檢查這一程序最適宜當其他信息都收集全面后，作為一系列診斷性檢查的最后一步，用各種不同的樣式繪圖描繪出感覺障礙的區(qū)域，看是否與受損神經(jīng)所支配區(qū)域相一致。對腦卒中或者多發(fā)性硬化發(fā)生中樞性疼痛的患者的詳細研究顯示，疼痛的狀況看似與軀體感覺通道或運動系統(tǒng)的改變并無關(guān)系，但中樞性疼痛相關(guān)的感覺障礙的體征變化標準和脊髓－丘腦－皮層系統(tǒng)相關(guān)，從而引起了對溫度和（或）疼痛刺激的感覺變化。當出現(xiàn)疼痛和（或）感覺障礙等一系列中樞易化的癥狀和體征后，需經(jīng)過仔細考慮、詳細檢查和鑒別診斷，考慮到可能的非神經(jīng)性原因的一些情況。這種情況僅會偶爾出現(xiàn)，常常是癥狀和體征已經(jīng)發(fā)展了一段時期，有時被解釋為神經(jīng)或神經(jīng)根支配區(qū)域的變異。進一步的檢查軀體感覺狀況，精神生理定量軀體感覺測試（quantitative somatosensory testing, QST）技術(shù)可用于完善標準的臨床神經(jīng)生理檢查，尤其是發(fā)現(xiàn)小纖維系統(tǒng)的病變和一些陽性體征，如動態(tài)機械痛覺超敏。QST技術(shù)為不同軀體感覺通道相關(guān)的閾值的改變和閾上刺激反應(yīng)的缺陷或陽性變化提供了特異和分級評估的方法。對此種刺激模式的檢測手段還有很多種，選擇何種測試方法以及要采用多少數(shù)量的檢測取決于時間因素和研究患者的適合性考慮。當懷疑疼痛是神經(jīng)病理性時，臨床最通常采取的簡單方法為觸碰、震動按摩和溫度等。對這些檢測方法的定量手段包括von Frey細絲、vibrametry和基于Peltier元素裝置（評估4種不同的熱刺激：溫、冷、熱痛、冷痛）的方法。

需注意的是，感覺偏差的體征在神經(jīng)病理性疼痛并非完全等效的。感覺的改變最先是在神經(jīng)病理性疼痛的概念下闡述的，但近期的一些研究提示在傷害性疼痛患者的一些亞群中，如肌肉骨骼痛患者，存在相似、短暫且各種各樣的感覺紊亂，包括中心疼痛區(qū)域和（或）遠段區(qū)域的分布邊界缺失?？紤]到軀體感覺檢查的結(jié)果，適合真正的神經(jīng)病理性疼痛的特異特征（異常感覺區(qū)域的明顯界限）在檢查期間結(jié)果是可重復的。傷害性疼痛的軀體感覺異常的生理基礎(chǔ)仍不甚明了，但該現(xiàn)象清晰的說明了疼痛狀態(tài)下感覺異常的存在并不是神經(jīng)病理性疼痛的特異性病征。而且，精神原因的疼痛如癔癥，也常常報道有感覺異常，暗示著精神和軀體之間的突出聯(lián)系。應(yīng)該強調(diào)床邊感覺檢查，仔細描繪出感覺異常的區(qū)域，與從采集的病史中懷疑的解剖學神經(jīng)分布區(qū)域相比較的重要性。

運動系統(tǒng)無損傷但出現(xiàn)運動功能障礙如震顫和肌無力，很可能是軀體運動反射的一種保護性行為或者心理上限制的保護。自發(fā)的體征改變很可能是神經(jīng)損傷或者傷害性傳入后脊髓－脊髓上反射的直接結(jié)果。生理的軀體交感反射活性增強是疼痛的結(jié)果，而不是像通常所認為的那樣是疼痛的原因（交感維持性疼痛）。

靜脈給藥后的療效不應(yīng)作為唯一的診斷標準，因為在神經(jīng)病理性疼痛和其他疼痛之間對藥物的反應(yīng)可能有重疊。但是療效測試可以指導用藥，也可用作對病理生理學研究的討論和探索。

總之，外周或中樞的神經(jīng)病理性疼痛的診斷，應(yīng)以病史和體征提示為神經(jīng)病變原因為前提，并且有著和神經(jīng)解剖學相一致的疼痛分布區(qū)域和該區(qū)域的感覺異常（表1-3）。

表1-3  神經(jīng)病理性疼痛診斷基礎(chǔ)

四、急性痛和神經(jīng)病理性疼痛

急性疼痛，或者稱“傷害性疼痛”，發(fā)生于強烈、有害性的刺激作用于皮膚或者深部組織的情況下。有害刺激主要指一些自然事件：機械性的（捏夾）、溫度的（熱或冷）、化學性的（酸或蜜蜂叮咬）或者一些人為事件（電擊傷）。急性疼痛導致一類特殊的初級感覺神經(jīng)纖維、傷害感受器等激活，引發(fā)神經(jīng)沖動的發(fā)放，這些神經(jīng)沖動沿著外周神經(jīng)傳導，經(jīng)過背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion, DRG）的感覺神經(jīng)細胞到達脊髓或腦干，它們在此激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的二級或三級神經(jīng)元，被大腦轉(zhuǎn)換成疼痛的意識。急性疼痛有炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛兩種類型，慢性疼痛也包括此兩種類型以及兩者的混合型。

   1.炎性疼痛  經(jīng)常與急性疼痛一起被定義為“傷害性疼痛”。皮膚或其他組織有紅腫熱等炎癥感染征象，伴有自發(fā)痛和觸覺敏感，傷害性刺激一旦去除，急性疼痛也隨之消失；但如果已經(jīng)存在炎癥反應(yīng)，疼痛和觸覺敏感很可能延續(xù)數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年，例如刮傷、挫傷、燒傷、輕微感染、肌肉關(guān)節(jié)痛、背痛和緊張性頭痛。炎性疼痛通常對NSAIDs（如阿司匹林）和阿片制劑（如嗎啡）治療敏感性佳。

2.神經(jīng)病理性疼痛  外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所造成的一種疼痛。中樞痛如卒中后痛、截癱后痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpatic neuralgia），糖尿病的末梢神經(jīng)痛，幻肢痛（phantom limb pain）和坐骨神經(jīng)痛（siatica）。神經(jīng)病理性疼痛性質(zhì)上常為燒灼樣痛，有時為陣發(fā)的尖銳的或電擊樣痛。治療較困難，但某些抗驚厥藥、抗抑郁藥和抗心律失常藥有效，局部或全身的使用局麻藥阻斷神經(jīng)也有效。阿片制劑對神經(jīng)病理性疼痛也有一定效果，但反應(yīng)性比炎性疼痛要差。

五、傷害性感覺和疼痛的分子機制

（一）傷害性感覺的化學介質(zhì)

應(yīng)用上述所提及的遺傳學的方法可以相對容易的確定引發(fā)疼痛感知的內(nèi)源性介質(zhì)的作用部位及其特征。受損組織釋放一系列的分子引發(fā)對疼痛的感知，蛋白水解級聯(lián)瀑布反應(yīng)作用于可溶性的前體分子產(chǎn)生與痛閾改變有關(guān)的肽類，其他介質(zhì)如脂質(zhì)、一氧化氮（NO）等，在細胞間及細胞內(nèi)傳遞信號，作用于產(chǎn)生疼痛復合物的下游組件，同時對誘導疼痛和改變痛閾也有重要的作用。

1.三磷腺苷（ATP）  ATP以毫摩爾的級別存在于所有的細胞中，多種傷害性刺激使細胞內(nèi)ATP釋放至細胞外環(huán)境中，感覺神經(jīng)元上的G蛋白耦聯(lián)受體（GPCRs）和載離子受體都能被ATP激活。被ATP活化的嘌呤能受體P2X3 陽離子通道在傷害性感受神經(jīng)元上有表達，該通道作為一鎮(zhèn)痛靶點在反義方法、無效性突變小鼠以及特異性藥物拮抗劑等多種研究中被加以評估（North, 2003）。目前有許多研究證實該受體在炎癥反應(yīng)和神經(jīng)病理性疼痛中起著重要的作用。Barclay等人（2002）采用鞘內(nèi)給予反義寡核苷酸治療來下調(diào)P2X3受體功能，在該處理7天后，脊髓背角的初級傳入末梢中P2X3蛋白水平下降。此種反義治療還被發(fā)現(xiàn)能在2天內(nèi)抑制坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎后痛覺過敏的產(chǎn)生和顯著逆轉(zhuǎn)已存在的痛敏現(xiàn)象，此逆轉(zhuǎn)作用的時程與P2X3受體蛋白和功能的下調(diào)相一致。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，目前尚無在神經(jīng)病理性疼痛時P2X3受體表達上調(diào)的直接證據(jù)。事實上，還有研究發(fā)現(xiàn)在大鼠L5/L6脊神經(jīng)結(jié)扎后P2X3的下調(diào)（Kage, 2002）。一些數(shù)量較少的小直徑神經(jīng)元表現(xiàn)出對α,β-亞甲基-ATP（一種P2X3選擇性激動劑）的敏感反應(yīng)性，而大直徑神經(jīng)元和另一些小神經(jīng)元在功能性P2X3受體的表達上有所延遲。TNP-ATP是一種強效的P2X3受體拮抗劑，但其代謝活性不穩(wěn)定，同時能作用于P2X1-4各種亞型。盡管如此，研究發(fā)現(xiàn)TNP-ATP能完全逆轉(zhuǎn)痛覺超敏，盡管是在短暫的1 小時內(nèi)（Tsuda, 2003）。近期新發(fā)現(xiàn)了一種強效穩(wěn)定的P2X3和P2X2/3異聚體拮抗劑，復合物A317491（Jarvis, 2002），能逆轉(zhuǎn)大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中的機械超敏和熱痛敏。P2Y受體在神經(jīng)病理性疼痛中可能有一定的調(diào)節(jié)作用，Okada等人（2002）發(fā)現(xiàn)在大鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型中鞘內(nèi)給予P2Y受體激動劑UTP和UDP能產(chǎn)生顯著的抗超敏效應(yīng)。

2.激肽  蛋白水解級聯(lián)瀑布反應(yīng)引起肽類物質(zhì)的釋放，B1和B2型G蛋白耦聯(lián)的緩激肽受體介導了這些血源性局限性作用的肽類的釋放，從而產(chǎn)生眾多效應(yīng)。激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)調(diào)控了循環(huán)系統(tǒng)的傷害性反應(yīng)原，促成了損傷組織的炎性疼痛和傷口愈合（Marceau和Regoli, 2004）。

3.前列腺素  脂質(zhì)類介質(zhì)，尤其是前列腺素，很久以來都被認為在降低痛閾方面起著重要的作用。NSAIDs能抑制環(huán)氧化酶，抑制花生四烯酸（AA）的代謝，從而阻斷前列腺素的合成。類前列腺素物質(zhì)的許多生物效應(yīng)是由GPCRs所介導，是一系列活化的蛋白激酶改變了電壓門控通道的特性的結(jié)果。其他更短效的脂質(zhì)如氫過氧化二十烷四烯酸（hydroperoxyeicosatetraenoic, HPETE）是AA的衍生物，能直接作用于像TRPV1（辣椒素受體）的離子通道，使感覺神經(jīng)元去極化（Hwang, 2000）。

嗅上皮的與嗅覺相關(guān)的GPCRs的表達被認為是GCPRs整個家族與感覺神經(jīng)元相關(guān)的方式。然而激活這些MAS樣受體的相關(guān)配體和其在調(diào)節(jié)傷感性感受器興奮性的可能作用機制目前仍不明了（Dong, 2001; Han, 2002）。

大麻素（cannabinoid, CB）及阿片類物質(zhì)能抑制痛覺通路，感覺神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的CB1受體目前被認為是神經(jīng)病理性疼痛激活產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的有效靶點（Fox, 2001）。在部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型中，CB選擇性激動劑WIN55，212-2，CP-55,940，和HU-210在皮下注射3 小時內(nèi)完全阻斷了機械痛覺超敏的發(fā)生。Zhang等人（2003）的研究表明，伴隨著外周神經(jīng)損而不是外周炎性反應(yīng)的慢性疼痛模型，誘導了腰段脊髓中CB2受體高限制性和特異性的表達。傳統(tǒng)的阿片類藥物對急性炎性疼痛和某些如糖尿病神經(jīng)病變等特定的神經(jīng)病理性疼痛有明確有效的治療作用（Rowbotham，2003）。痛敏肽/FQ孤啡肽系統(tǒng)（nociceptin/orphanin FQ）在調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛中的作用仍不明確，且有爭議。早先有些研究提示痛敏肽在神經(jīng)病理性疼痛模型中有鎮(zhèn)痛作用（Hao, 1998），而與之相反的是Mabuchi（2001）采用痛敏肽/FQ孤啡肽拮抗劑JTC801可以減輕神經(jīng)病理性疼痛的熱痛覺過敏現(xiàn)象。

（二）機械感覺

1.酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASICs）  哺乳動物的酸敏感離子通道是與線蟲（MEC-4和MEC-10突變體）的機械感受相關(guān)的一類超家族通道成員，在感受神經(jīng)元中高表達（Waldmann和Lazdunski, 1998）。目前鑒定出4種不同基因編碼ASIC亞型，ASIC1-4，加上兩種交變的變異體ASIC1和ASIC2拼合方式，目前已知的共6種亞型。盡管質(zhì)子是目前唯一證實的ASICs的活化劑，考慮到ASICs和MEC通道之間的同源性，加之感受神經(jīng)元內(nèi)高表達的ASICs，使研究者猜想這些通道在機械感受信號轉(zhuǎn)導中的一定功能（Lewin和Stucky, 2000）。然后，染色研究顯示ASIC各亞型沿神經(jīng)纖維分布，而不是在神經(jīng)末梢處有特異富集的分布；感受神經(jīng)末梢的特異表達在傳導酸刺激或者機械刺激時是必須的。盡管如此，免疫學研究發(fā)現(xiàn)很多Aβ纖維的神經(jīng)末梢有免疫活性的ASICs，這和長期以來被人熟知的低PH不能引起機械感覺受體的閾值降低理論并不相符（Lewin和Stucky, 2000）。因此，Welsh等人（2002）猜想ASICs可能和MEC-4和MEC-10一樣經(jīng)目前尚未知的機制屬多蛋白傳導復合物，從而掩蓋了這些通道的質(zhì)子敏感性。

基因敲除小鼠的研究并不支持ASICs是哺乳動物機械感受轉(zhuǎn)換器的說法，應(yīng)用感受末梢神經(jīng)細胞體模型，背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元確有機械刺激電流的作用（Drew, 2004）。比較ASIC2和ASIC3無效突變小鼠的神經(jīng)元和野生型的，根據(jù)細胞大小、動作電位時程和異凝集素B4（IB4）結(jié)合能力分類的各神經(jīng)元亞群對機械刺激表現(xiàn)出截然不同的反應(yīng)，與其表型相一致。其中，尤其是動作電位時程和機械感受敏感性之間有著驚人的聯(lián)系。猜想低閾值機械感受受體對機械刺激電流表現(xiàn)出較快的適應(yīng)，相反的是，相比于低閾值機械感受受體神經(jīng)元，傷害性感受受體對慢或瞬時的適應(yīng)電流反應(yīng)的波幅要小。ASIC2和ASIC3無效突變小鼠和野生型小鼠的神經(jīng)元在振幅和動力學方面無顯著差異。釕紅（辣椒素受體阻斷劑）可以經(jīng)電壓依賴的方式阻斷機械刺激電流，此作用在突變型和野生型之間程度相當。質(zhì)子門控電流的分析顯示，對野生型基因和ASIC2/3基因雙敲除小鼠，絕大多數(shù)的低閾值機械感受受體不表現(xiàn)ASIC樣電流特性而表現(xiàn)為對低PH敏感的持續(xù)電流。這些發(fā)現(xiàn)更加支持了還存在另一種離子通道對背根神經(jīng)節(jié)機械感受傳導起著重要的作用。Lazdunski的研究小組還研究了ASIC2基因敲除小鼠在聽覺、皮下機械感受和內(nèi)臟機械傷害感受的特性，其研究結(jié)果也未能對ASIC2在機械感受中的作用給出陽性的結(jié)果（Roza, 2004）。

2.瞬時受體電位通道（transient receptor potential channel, TRP）  果蠅（NOMPC or MAN）和秀麗隱桿線蟲（OSM-9）突變體的實驗都證實，瞬時受體電位通道（TRP）家族與機械感受受體相關(guān)。迄今為止哺乳動物中未發(fā)現(xiàn)有與NOMPC或者MAN密切同源的通道，但TRPV4與OSM-9有中等程度的同源性（26％氨基酸，Liedtke, 2003）。TRPV4在嚙齒類動物中廣泛表達，其中在腎臟表達最高，在心臟、肝臟、腦、睪丸等組織中也有較高程度表達，盡管該通道在感受神經(jīng)元本身無表達，有趣的是發(fā)現(xiàn)它們在耳蝸、三叉神經(jīng)節(jié)和Merkel細胞這些與機械感受相關(guān)的地方也有表達。在有低張刺激、脂質(zhì)和適宜溫度時，TRPV4門控的發(fā)生異源性表達。研究還發(fā)現(xiàn)相關(guān)的TRPV1通道也能被多種刺激門控開放，推測該通道可能為多種感受刺激的整合器。壓縮小鼠尾巴測定傷害性感受閾值的尾壓行為學研究發(fā)現(xiàn)TRPV4無效突變的小鼠閾值幾乎為對照組的兩倍，而von Frey細絲測定縮腳閾值兩者相近。總之，TRPV4是否能直接被機械刺激激活或者參與了機械刺激原位的感受仍不清楚；Suzuki（2003）電生理學方式報道的驚人發(fā)現(xiàn)與DRG神經(jīng)元中TRPV4的稀疏分布相矛盾。

除了TRPV4，TRPV1在膀胱機械感受和多囊蛋白中的作用也被研究，與TRP家族通道不太相關(guān)的是，TRPV1可能與有纖毛的腎臟上皮細胞的機械感知功能有關(guān)（Nauli, 2004）。Birder等人（2002）證實，TRPV1敲除的小鼠，盡管膀胱形態(tài)學明顯正常，但在排尿反射和膀胱容量感知的脊髓信號傳導上有缺陷。已知膀胱擴張能引發(fā)ATP釋放，而TRPV1的缺失使擴張膀胱或低張腫脹的尿道上皮細胞所激發(fā)的ATP釋放量減少。而且，用辣椒素刺激的體外培養(yǎng)的尿道上皮細胞能引發(fā)ATP的釋放，提示TRPV1的激活是引起ATP釋放的充分且必要的因素。目前尚無機構(gòu)提出TRPV1能被機械刺激門控開放的報道，且TRPV1缺失不影響皮下機械感受（Caterina, 1997）。因此，TRPV1在此通路上的作用還有待進一步的研究；也許機械刺激由經(jīng)化學介質(zhì)（可能為脂質(zhì)）的方式門控TRPV1的開放。從該角度對機械刺激的尿道上皮細胞進行電生理學分析可能是有益的研究方向。

多囊蛋白-1（PC-1）經(jīng)調(diào)整G蛋白信號通路調(diào)節(jié)Ca²⁺通道和K^＋通道（Delmas, 2004），而PC-2是Ca²⁺通透性陽離子通道。兩者皆有與TRP通道相似的膜拓撲結(jié)構(gòu)，兩者中任一基因突變可致多囊腎的發(fā)生。Nauli（2004）發(fā)現(xiàn)這些蛋白的正常功能對腎臟上皮細胞纖毛的機械感知至關(guān)重要。在PC-1功能障礙的動物，纖毛感知流體應(yīng)力的改變引發(fā)的正常的細胞內(nèi)Ca²⁺增加被削弱或消失；去除細胞外Ca²⁺能抑制野生型細胞的這種反應(yīng)，采用針對PC-2細胞外結(jié)構(gòu)域的抗體證實了Ca²⁺確實經(jīng)此通道進入細胞。研究者猜想PC1（細胞外結(jié)構(gòu)域較大）是機械感受器，而后再激活緊密伴隨的PC-2通道。最后，TRPA1被認為參與了內(nèi)耳初級機械感受（Corey, 2004）；該通道也存在于少量的感受神經(jīng)元，有可能也是機械感受部位。

3.化學介導的機械感受  血流改變時，內(nèi)皮細胞釋放一定數(shù)量的諸如NO、ATP、P物質(zhì)等因子，Cockayne等研究者（2002）發(fā)現(xiàn)缺失P2X3受體的小鼠膀胱反射顯著減弱，排尿次數(shù)減少，膀胱容量增大；還發(fā)現(xiàn)在支配膀胱的感覺神經(jīng)上正常分布有P2X3受體。他們其后的研究顯示膀胱擴張引發(fā)ATP的級聯(lián)釋放，P2X3敲除動物對膀胱擴張的感覺神經(jīng)纖維反應(yīng)性變差。Cook和McCleskey（2002）發(fā)現(xiàn)當角質(zhì)化細胞和成纖維細胞在感覺神經(jīng)元附近溶解時，ATP作用于P2X受體，神經(jīng)元去極化。此發(fā)現(xiàn)提出了這樣一種可能性：一些傷害性機械刺激可能經(jīng)由損傷臨近細胞和激活ATP釋放激活傷害感受器。Nakamura和Strittmatter（1996）先前提出嘌呤受體P2Y1可能對觸覺誘發(fā)的沖動產(chǎn)生有一定的作用。他們對爪蟾卵細胞表達的一些DGR cRNAs中進行表達克隆篩選發(fā)現(xiàn)了P2Y1，內(nèi)部電流中外界緩沖液的囊泡刺激ATP的釋放，激活該受體。

（三）溫度感受器

一些TRP通道同時也是溫度敏感性的，無論是對整個有機體還是體外培養(yǎng)的感覺神經(jīng)細胞產(chǎn)生傷害性熱覺產(chǎn)生反應(yīng)的基礎(chǔ)。這些通道表現(xiàn)出不同的溫度激活閾值（TRPV1>43℃，TRPV2>52℃，TRPV3>36℃, TRPV4>27℃-35℃，TRPM8<25℃～28℃，TRPA1<17℃），且在初級感覺神經(jīng)元和其他一些組織中有表達。更令人不解的是，對傷害性熱覺的行為學反應(yīng)在TRPV1無效突變的小鼠并不能抵消，其他的一些TRP通道更可能是通過一種協(xié)同方式共同決定著感覺神經(jīng)元和皮膚對溫度的感知（Peier, 2002; Woodbury, 2004）。

（四）電壓門控通道

1.鈉通道  哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)的鈉通道家族由一組10個結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因組成，長久以來人們熟知低濃度的鈉通道阻滯劑有強有效的鎮(zhèn)痛作用（Strichartz, 2002）。神經(jīng)元興奮性的研究、動物模型中各種通道亞型表達的方式分析以及基因敲除和反義研究證實了這些通道在炎癥反應(yīng)和神經(jīng)病理性疼痛的作用。Na V1.8和Na V1.9這兩種鈉通道在外周神經(jīng)系統(tǒng)特異性表達，絕大多數(shù)分布于傷害性感覺神經(jīng)元，這些特異亞型已經(jīng)備受關(guān)注，成為鎮(zhèn)痛藥物作用的靶點。Na V1.7存在于交感和傷害性感覺神經(jīng)元，應(yīng)用特異性傷害感受器敲除的小鼠證實此通道在炎性疼痛中具有關(guān)鍵性作用（Nassar, 2004）。Na V1.3這種胚胎性通道和一種β亞型（β3）在某些神經(jīng)病理性疼痛時的DRG神經(jīng)元表達上調(diào)。

Na V1.3在成人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量表達，在成人外周神經(jīng)系統(tǒng)正常也有低量的表達。軸索斷裂（axotomy）或其他形式的神經(jīng)損傷可引起感覺神經(jīng)元而不是初級運動神經(jīng)元Na V1.3和相關(guān)的β3亞單位再表達（Waxman, 1994）。這種現(xiàn)象無論在體外還是在體實驗中都能被高濃度的膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial-derived neurotrophic factor, GDNF）逆轉(zhuǎn)，已知Na V1.3能從非激活狀態(tài)快速恢復（Cummins, 2000）。軸索斷裂誘發(fā)受損神經(jīng)元中河豚毒素敏感性（TTX-S）鈉通道的快速激活，該現(xiàn)象也能被GDNF和神經(jīng)生長因子（nerve growth factor, NGF）抑制（Cummins, 1997, 2000）。GDNF抑制Na V1.3表達的同時，異位動作電位的產(chǎn)生減輕，CCI模型所致的熱痛覺和機械痛覺相關(guān)的行為學改變也得到緩解（Boucher, 2000）。而且，實驗性脊髓損傷背根的廣動力范圍傷害性感受神經(jīng)元中的Na V1.3表達上調(diào)；同時伴隨著這些神經(jīng)元的高興奮性和疼痛。反義敲除脊髓損傷動物的Na V1.3能減輕背根神經(jīng)元的高興奮性和疼痛相關(guān)行為（Hains, 2003）。因此，這些研究提示，Na V1.3再表達在增強神經(jīng)元興奮性和脊髓或神經(jīng)損傷后的神經(jīng)病理性疼痛中有著重要的作用。

Na V1.8主要表達于傷害感覺神經(jīng)元（Djoihri, 2003），決定細胞動作電位去極化階段的鈉離子流主要經(jīng)由該通道。此通道的功能性表達被炎性介質(zhì)包括NGF所調(diào)節(jié)，反義研究和基因敲除研究支持該通道在炎性疼痛中的作用（Akopian, 1999）。反義研究還提示該通道在神經(jīng)病理性疼痛形成中的作用（Lai, 2002），Na V1.8突變的小鼠表現(xiàn)出異位動作電位傳導擴布缺陷（Roza, 2003），然而，這些小鼠的神經(jīng)病理性疼痛行為在較早的時間點表現(xiàn)正常。

膜聯(lián)蛋白（一類被鈣離子活化后可與膜磷脂結(jié)合的蛋白，參與膜轉(zhuǎn)運及膜表面其他一系列依賴于鈣調(diào)蛋白的活動）Ⅱ/p11與Na V1.3結(jié)合，促進細胞膜功能性通道的插入（Okuse, 2002），可能提供了能調(diào)節(jié)Na V1.8表達和感覺神經(jīng)元中Na V1.8流水平的作用靶點。感覺神經(jīng)元上還有Na V1.9表達（Dib-Hajj, 2002）；它決定了持續(xù)的鈉離子流，在激活與穩(wěn)態(tài)失活狀態(tài)間有一定的重疊，因此很可能決定了激活的閾值（Baker, 2003），提示阻斷Na V1.9對治療疼痛可能有效。盡管正常水平Na V1.9的表達依賴于NGF或GDNF的供給，由于缺乏Na V1.9突變以及選擇性阻斷劑，目前尚無充分的數(shù)據(jù)證明該通道在疼痛狀態(tài)中的作用（Cummins, 2000）。有證據(jù)顯示炎性介質(zhì)能經(jīng)由G蛋白耦聯(lián)機制上調(diào)Na V1.9通道的功能性表達?，F(xiàn)有的一些研究結(jié)果使鈉通道備受關(guān)注，成為鎮(zhèn)痛藥物作用的靶點，但特異性Na V1.3、Na V1.7、Na V1.8和Na V1.9拮抗劑目前尚未接受臨床測試。

   2.鉀通道  鉀通道對神經(jīng)元興奮性也有著重要的作用，神經(jīng)病理性疼痛的動物模型中鉀通道在轉(zhuǎn)錄水平收到不同程度的調(diào)控。Ishikawa等人（1999）應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶聯(lián)反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)發(fā)現(xiàn)在CCI疼痛模型中，同側(cè)DRG的Kv1.2，1.4，2.2，4.2和4.3的mRNA水平在術(shù)后3天時下降至對側(cè)的63%～73%，7天時下降至34%～63%；并且，Kv1.1mRNA水平在7天時下降至約對側(cè)的72%，而Kv1.5，1.6，2.1，3.1，3.2，3.5和4.1的mRNA水平在任何時候都無顯著變化。有趣的是，在DRG上的這些Kv通道中，只有Kv1.4似乎是小直徑感覺神經(jīng)元唯一表達的通道，且在神經(jīng)病理性疼痛Chung模型（脊神經(jīng)選擇性結(jié)扎）中該通道表達大大減弱（Rasband, 2001）。Passmore等人（2003）的研究證明，KCNQ鉀離子電流（M流）在決定痛閾上也有一定的作用。在大鼠神經(jīng)病理性疼痛和炎性疼痛模型中，瑞替加賓（一種抗癲癇藥）增強了M流，減輕了傷害性感受傳入脊髓背根。

   3.鈣通道和神經(jīng)遞質(zhì)釋放（transmitter release）  大量證據(jù)證明電壓門控的鈣離子通道在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機制中的重要作用，各種各樣的藥物作用于鈣通道亞類而發(fā)揮有效的鎮(zhèn)痛作用。N型Cav2.2通道突變的小鼠在受到機械和熱刺激后神經(jīng)病理性疼痛行為明顯減輕。有兩種治療神經(jīng)病理性疼痛的高效鎮(zhèn)痛藥選擇性作用于鈣通道亞型：蝸牛毒素奇考諾肽阻斷Cav2.2-α亞單位，廣泛使用的加巴噴丁與α2δ鈣通道亞單位有高度親和性（Gong, 2001）。電壓門控鈣通道僅包含一個α亞單位，和鈉通道在結(jié)構(gòu)上有一定的同源性，但其他相關(guān)的附屬亞單位則要復雜得多。功能性的鈣通道復合物主要包含以下5種蛋白結(jié)構(gòu)：α1（170 kDa），α2（150 kDa），β（52 kDa），δ（17～25 kDa）和γ（32 kDa）。

加巴噴丁和腦組織中的α2δ1位點有高度親和性。有趣的是，神經(jīng)病理性疼痛時α2δ1上調(diào)與加巴噴丁敏感度有良好的相關(guān)性（Luo, 2002），提示α2δ1亞型很可能是加巴噴丁的作用位點。并非所有發(fā)生痛覺超敏的神經(jīng)病理性疼痛動物模型中都有α2δ1的上調(diào)，Luo（2002）比較了大鼠DRG和脊髓中α2δ1的表達水平，和加巴噴丁對機械神經(jīng)損傷（CCI，脊神經(jīng)橫斷或結(jié)扎）發(fā)生痛覺超敏，代謝性疾?。ㄌ悄虿。┗蚧瘜W神經(jīng)病變（長春新堿神經(jīng)毒性）治療敏感性，所有類型的神經(jīng)損傷均發(fā)生了痛覺超敏，但DRG和（或）脊髓α2δ1亞型表達上調(diào)和對加巴噴丁敏感僅發(fā)生在機械損傷和糖尿病神經(jīng)病變中。此研究結(jié)果可能部分解釋為何加巴噴丁對某些類型的神經(jīng)病理性疼痛患者無效。

Saegusa等人（2002）關(guān)于Cav2.2基因無效突變小鼠的特性研究進一步的支持鈣通道作為鎮(zhèn)痛藥物作用靶點的看法。盡管Cav2.2分布廣泛，已有Seltzer模型的轉(zhuǎn)基因小鼠證實了在炎癥反應(yīng)和某些特殊的神經(jīng)病理性疼痛時的不足，這些突變小鼠的熱痛閾值和機械痛閾值異常的穩(wěn)定。Cav2.2在慢性疼痛中的作用和一種已知的N型鈣通道阻斷劑作用相一致，奇考諾肽，一種來自海螺的毒素，高度親和的阻斷了Cav2.2通道，被發(fā)現(xiàn)對動物模型和人類有鎮(zhèn)痛作用。鞘內(nèi)注射奇考諾肽能劑量依賴的阻斷已存在的熱痛覺過敏，對已存在的機械痛覺超敏也能可逆的阻斷。在此急性疼痛模型中，鞘內(nèi)給予奇考諾肽比鞘內(nèi)嗎啡更有效，作用時間更長，但副作用也增加，還不能用于臨床。

   （五）感覺神經(jīng)元作為組織損傷的繼發(fā)感受器

越來越多的證據(jù)顯示非神經(jīng)細胞在組織損傷時能釋放各種介質(zhì)，影響到痛閾的改變和痛覺的感受。因此，巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞表達P2X受體在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生中有作用（Tsuda, 2003）。類似的，敲除感覺神經(jīng)元溫度敏感TRP受體的轉(zhuǎn)基因小鼠，主要表型效應(yīng)喪失，提示角蛋白細胞還有一些其他熱敏感通道與感覺神經(jīng)元上的受體發(fā)生間接、一致的信號傳遞關(guān)系（Chung, 2003）。隨著外周痛覺機制的繼續(xù)深入研究和作用于外周靶點的新型鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)，相信有著更廣闊光明的未來。