埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院Nicholas T. Seyfried、Thomas S. Wingo、Allan I. Levey等人對(duì)706名AD患者腦脊液樣本中的48種蛋白質(zhì)進(jìn)行了分析，證明這組蛋白質(zhì)作為標(biāo)志物有助于進(jìn)行臨床AD診斷，并且可以改善對(duì)認(rèn)知衰退和癡呆疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)。與傳統(tǒng)AD生物標(biāo)志物聯(lián)用還可以進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率。

研究發(fā)表在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。

在之前的研究中，研究團(tuán)隊(duì)基于腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)研究，挑選出48種蛋白質(zhì)，通過(guò)測(cè)量CSF 48的水平來(lái)識(shí)別AD/ADRD（AD相關(guān)癡呆）病理生理學(xué)變化。在此次研究中，他們對(duì)CSF 48蛋白質(zhì)組的診斷和預(yù)測(cè)效用進(jìn)行了測(cè)試。

所有參與者均來(lái)自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議研究，并且具備基線腦脊液蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)。最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的參與者共706名，平均年齡72.2歲，48%為女性。參與者分為認(rèn)知正常（31%）、輕度認(rèn)知障礙（MCI，53%）和AD（16%）三組。根據(jù)腦脊液蛋白質(zhì)定量（Aβ42＜980pg/ml和pTau181＞21.8pg/ml）分為A+T+（36%）、A+T-（18%）、A-T+（16%）、A-T-（30%）四組。

不同生物標(biāo)志物對(duì)臨床AD癡呆的預(yù)測(cè)曲線

在基線水平分析，與對(duì)照組相比，AD組患者有18種蛋白質(zhì)水平顯著升高，4種蛋白質(zhì)水平顯著降低。CSF 48預(yù)測(cè)臨床AD癡呆的曲線下面積（AUC）為0.94，經(jīng)典CSF標(biāo)志物（Aβ42、pTau181和tTau）的AUC為0.90。而將CSF 48與經(jīng)典標(biāo)志物結(jié)合，AUC可以達(dá)到0.96。

研究人員還對(duì)CSF 48與AD病理變化之間的聯(lián)系進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，有20種蛋白質(zhì)與腦葡萄糖代謝率（FDG PET）有關(guān)，15種蛋白質(zhì)與FDG PET和海馬體積有關(guān)。CSF 48預(yù)測(cè)FDG PET和海馬體積的回歸模型相關(guān)系數(shù)分別為0.57和0.54，CSF 48結(jié)合經(jīng)典標(biāo)志物的相關(guān)系數(shù)為0.60和0.55，均優(yōu)于經(jīng)典標(biāo)志物。

CSF蛋白與MoCA、CDR-SB、海馬體積變化的相關(guān)性熱圖

用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和臨床癡呆評(píng)分量表（CDR-SB）評(píng)估患者認(rèn)知功能和癡呆癥狀嚴(yán)重程度，CSF 48的關(guān)聯(lián)性也高于經(jīng)典標(biāo)志物，有24種蛋白質(zhì)與MoCA分?jǐn)?shù)有關(guān)，有19種蛋白質(zhì)與CDR-SB有關(guān)。

同時(shí)，CSF 48還表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)效果。研究人員評(píng)估了參與者M(jìn)oCA、CDR-SB和海馬體積的變化軌跡，發(fā)現(xiàn)CSF 48分別有24、20、3種蛋白質(zhì)與認(rèn)知、癡呆和海馬體積變化有關(guān)，其中CSF pTau181與年MoCA和CDR-SB變化相關(guān)性最強(qiáng)，CSF Aβ42與年海馬體積變化相關(guān)性最強(qiáng)。多元線性回歸模型顯示，CSF 48與經(jīng)典標(biāo)志物結(jié)合對(duì)MoCA、CDR-SB、海馬體積變化的預(yù)測(cè)效果最佳。

CSF 48預(yù)測(cè)AT（N）曲線圖

除此之外，CSF 48還顯示出對(duì)AT（N）的預(yù)測(cè)能力。分析顯示，有34種蛋白質(zhì)在A+T+中明顯增加，根據(jù)CSF 48水平可以區(qū)分A+T+和A-T-患者。

總的來(lái)說(shuō)，CSF 48改進(jìn)了現(xiàn)有的AT（N）標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)與AD/ADRD有關(guān)的多種病理生理機(jī)制，并且改善了對(duì)AD疾病進(jìn)展、癡呆嚴(yán)重程度和海馬體積變化的預(yù)測(cè)能力。