常規(guī)孟德爾隨機化分析就能上12 ？原來是這個“小竅門”！

昵稱69125444 2023-09-29 發(fā)布于廣西

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小塔常在某些帖子上看到過這樣的字眼，比如“個性化醫(yī)療時代的到來：孟德爾隨機化研究引領(lǐng)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新”、“基因決定健康：孟德爾隨機化研究揭示疾病奧秘”、“孟德爾隨機化研究：醫(yī)學(xué)界的未來已經(jīng)到來”。小塔雖然一直知道比較火，但沒想到已經(jīng)普及到這種程度了，這種風(fēng)口著實有點大?。?nbsp;

那么對我們來說，這既是機遇也是挑戰(zhàn)啊！想要發(fā)高分文章的要求也是直線上升了，所以現(xiàn)在需要把握兩點制勝法寶，一是選題，二是方法上的小竅門。要想讓審稿專家眼前一亮，從方法設(shè)計上尋找一些小突破還是很適合！今天小塔帶大家看看這樣的孟德爾隨機化，是不是很有訣竅呢？

這項研究是探討白細(xì)胞介素6（IL-6）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和肺動脈高壓（PAH）之間的因果關(guān)系，有意思的是，這樣的研究在前期已經(jīng)有過研究，但作者并不認(rèn)可這樣的結(jié)果，隨即選擇了兩套遺傳工具變異，并結(jié)合前期結(jié)果和公共數(shù)據(jù)，從IL-6信號傳導(dǎo)的角度重新評估與PAH之間的遺傳因果關(guān)系。整體的分析方式用了MR的所有方法，有理有據(jù)的給出了結(jié)果。是不是覺得這樣的思路還有點意思，感興趣的小伙伴可以安排上了，發(fā)文肯定超快了，也可以隨時聯(lián)系小塔哦！（ps：不知道怎么選題創(chuàng)新的小伙伴可以來找小塔哦！這里有新鮮出爐的生信熱點方向，還有一大波的可復(fù)現(xiàn)的創(chuàng)新思路，感興趣的直接來公眾號后臺找我噢?。?/span>。

題目：IL-6信號傳導(dǎo)與肺動脈高壓因果關(guān)系的孟德爾隨機研究

雜志：Clinical and Experimental Hypertension

影響因子：IF= 12.3008

發(fā)表時間：2023年

研究背景

肺動脈高壓（PAH）是一種復(fù)雜的疾病，其特征是遠端肺動脈循環(huán)的進行性閉塞性血管病變。血管周圍炎癥被認(rèn)為是PAH發(fā)生的關(guān)鍵因素，特別是白細(xì)胞介素6（IL-6）。最近的孟德爾隨機化（MR）并不支持IL-6在IL6R、rs7529229和PAH全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中使用遺傳變異對PAH風(fēng)險產(chǎn)生影響（包括11744名歐洲個體）。因此，這項研究使用兩組遺傳變異工具（IV），包括來自最近MR報告和公開的PAH GWAS（包括162962名歐洲個體）的6個獨立的 IL-6信號傳導(dǎo)和34個獨立的可溶性IL-6受體（sIL-6R）遺傳IV，以確定IL-6 信號傳導(dǎo)與PAH之間的遺傳因果關(guān)系。

數(shù)據(jù)來源

暴露：6個IL-6信號傳導(dǎo)和34個sIL-6R遺傳IV分別通過對204402名歐洲個體的大規(guī)模慢性炎癥GWAS和3301名歐洲個體的血漿蛋白質(zhì)組GWAS的薈萃分析生成（表1）。

結(jié)局：PAH GWAS數(shù)據(jù)包括125個PAH病例和162837個歐洲個體的健康對照（表2）。

表1 IL-6 信號傳導(dǎo)和sIL-6 R遺傳工具變異

表2 PAH GWAS數(shù)據(jù)

研究結(jié)果

IL-6信號傳導(dǎo)和sIL-6R遺傳IV在PAH GWAS中沒有顯著多效性或異質(zhì)性

PAH GWAS中6個獨立的IL-6信號傳導(dǎo)遺傳IV和33個獨立的sIL-6 R遺傳IV的關(guān)聯(lián)如表3所示，結(jié)果顯示沒有多效性或異質(zhì)性PAH GWAS 數(shù)據(jù)集中的R遺傳IV（表4）。因此，所有選定的IL-6信號傳導(dǎo)和sIL-6R遺傳變異體都可以作為MR研究中的有效IV。

表3 IL-6信號傳導(dǎo)和sIL-6R遺傳IV與PAH GWAS 的關(guān)聯(lián)

表4 PAH GWAS中IL-6信號傳導(dǎo)和sIL-6R遺傳IV的多效性和異質(zhì)性測試

IL-6信號傳導(dǎo)從基因角度降低PAH風(fēng)險

隨著IL-6信號水平在遺傳上增加，使用IVW（β = -3.79，β的95%CI：-6.653 – -0.935；OR = 0.023，OR的95%CI：0.0013 – 0.393；p =0.0093）和加權(quán)中位數(shù)（β = -3.41，β的95%CI：-6.051– -0.762；OR = 0.033，OR的95%CI：0.0024 – 0.467；p=0.0116）分析，降低患PAH風(fēng)險（表5）。對因果效應(yīng)的獨立MR估計表明，隨著單個 SNP對IL-6信號傳導(dǎo)的影響增加，使用IVW和加權(quán)中位數(shù)，單個SNP對PAH的抑制作用也會增加（圖1A）。每個效應(yīng)大小分析表明，6個IL-6信號傳導(dǎo)相關(guān)SNP對PAH的每個效應(yīng)相似，并且沒有先導(dǎo)IV（圖2A）。MR留一敏感性分析表明，刪除6個與IL-6信號傳導(dǎo)相關(guān)的SNP中的特定SNP不會改變結(jié)果（圖3A）。總的來說數(shù)據(jù)表明基因增加的IL-6信號水平與PAH風(fēng)險降低之間存在因果關(guān)系。

表5 IL-6信號傳導(dǎo)和sIL-6R與PAH的因果關(guān)系

圖1 關(guān)于IL-6信號傳導(dǎo)及其負(fù)調(diào)節(jié)因子sIL-6R對PAH因果影響的獨立估計

圖2 IL-6信號傳導(dǎo)及其負(fù)調(diào)節(jié)因子sIL-6R相關(guān)SNP與PAH風(fēng)險的森林圖

圖3 IL-6信號及其負(fù)調(diào)節(jié)子sIL-6 R SNP對PAH影響的MR留一敏感性分析

sIL-6R從基因角度促進PAH風(fēng)險

隨著sIL-6R水平在遺傳上增加，使用IVW（β = 0.29，β的95%CI：0.146–0.444；OR = 1.343，OR的95%CI：1.1569–1.5588；p = 0.0001），加權(quán)中位數(shù)（β = 0.31，β的95%CI：0.093–0.521；OR = 1.360，OR的95%CI：1.0975–1.6844；p =0.0049），MR-Egger（β = 0.36，β的95%CI：0.052–0.664；OR = 1.430，OR的95%CI：1.0538–1.9416；p = 0.0286），加權(quán)模式（β = 0.30，β的95%CI：0.114–0.488；OR = 1.351，OR的95%CI：1.1203–1.6293；p = 0.0035），患PAH的風(fēng)險也會增加（表5）。對因果效應(yīng)的獨立MR估計表明，隨著單個SNP對sIL-6R 水平的影響增加，使用IVW、加權(quán)中位數(shù)、MR-Egger 和加權(quán)模式，單個SNP對 PAH的促進作用也會增加（圖1B）。每個效應(yīng)大小分析表明，33個sIL-6R相關(guān)SNP對PAH的每個效應(yīng)相似，并且不存在先導(dǎo)IV（圖2B）。MR留一法敏感性分析表明，刪除33個sIL-6R信號相關(guān)SNP的特定SNP不會改變結(jié)果（圖3B）?？傊?，數(shù)據(jù)表明遺傳性增加的sIL-6R水平與PAH風(fēng)險增加之間存在因果關(guān)系。

文章小結(jié)

總之，這項MR研究證明了基因增加的sIL-6R水平與增加的PAH風(fēng)險之間以及基因增加的IL-6信號傳導(dǎo)與降低的PAH風(fēng)險之間存在因果關(guān)系。這項MR研究還是辨識度比較高，優(yōu)勢在于作者選擇的遺傳變異工具，在前人研究的基礎(chǔ)上，使用兩套遺傳工具變異，進一步的增強IL-6和PAH之間的因果關(guān)系，結(jié)果也的確如作者所料更具有臨床說服力。兩套遺傳工具，這樣的思維模式我們是不是也可以借鑒一下呢！換一種疾病，聯(lián)系小塔一起來試一下吧，說不定和作者一樣也能發(fā)到12分＋的好雜志上喲！