本月早些時(shí)候，多國(guó)衛(wèi)生部門證實(shí)，BA.2.86---一種導(dǎo)致 COVID-19 的高度變異的SARS-CoV-2病毒---有在世界各國(guó)迅速傳播的風(fēng)險(xiǎn)。本周，最新的疫苗接種計(jì)劃將在美國(guó)各地展開，但這一最新的疫苗接種計(jì)劃是否能有效減緩 BA.2.86 或其他新病毒變種的傳播仍有待觀察。

不過(guò)，疫苗仍然是預(yù)防和減緩 COVID-19 傳播的最有力的治療工具。不過(guò)，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，肺部和其他非免疫組織細(xì)胞中的一種防御蛋白有朝一日可能會(huì)提供更多的治療途徑，尤其是對(duì)那些易受 COVID-19 嚴(yán)重感染的人群。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“PLSCR1 is a cell-autonomous defence factor against SARS-CoV-2 infection”。

人類的免疫系統(tǒng)---一個(gè)由器官、蛋白和細(xì)胞組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)---共同發(fā)揮作用，對(duì)病毒和細(xì)菌等外來(lái)入侵者做出保護(hù)性反應(yīng)。當(dāng)科學(xué)家們提到組成人體免疫系統(tǒng)的細(xì)胞時(shí)，他們傳統(tǒng)上指的是源自骨髓的細(xì)胞，如 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。

但是實(shí)際上，人體的免疫系統(tǒng)并不是一個(gè)封閉的系統(tǒng)，而是滲透到我們生理的每一個(gè)部分。與骨髓關(guān)系不大或沒有關(guān)系的細(xì)胞，如呼吸道或消化道的上皮細(xì)胞、肝臟中的肝細(xì)胞或大腦中傳遞信號(hào)的神經(jīng)細(xì)胞，作為細(xì)胞自主先天免疫系統(tǒng)的一部分，也能在抗擊病毒或其他病原體方面發(fā)揮重要作用。

與抗體不同，這些機(jī)制通常不會(huì)“記住”它們遇到的特定病原體，但它們可以對(duì)來(lái)自 T 細(xì)胞的指令作出反應(yīng)，而 T 細(xì)胞確實(shí)具有免疫記憶。MacMicking和他的合作者了解到，與 SARS-CoV-2 的第一次接觸通常發(fā)生在呼吸道內(nèi)，因此他們想方設(shè)法觸發(fā)肺上皮細(xì)胞與這種病毒作戰(zhàn)，而不依賴于人體的抗體反應(yīng)。

MacMicking說(shuō)，“對(duì) SARS-CoV-2 的保護(hù)性免疫不僅依賴于疫苗接種或感染過(guò)程中產(chǎn)生的抗體，還依賴于開啟受感染細(xì)胞內(nèi)的宿主防御蛋白來(lái)幫助控制感染。這種情況發(fā)生在全身各處：當(dāng)然是在呼吸道中，但也發(fā)生在許多靶組織中。事實(shí)上，通常不被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)一部分的細(xì)胞往往會(huì)在免疫系統(tǒng)的指示下產(chǎn)生能直接抑制 SARS-CoV-2 的局部防御蛋白?！?/p>

抵御SARS-CoV-2 或其他病毒的疫苗是通過(guò)在人感染后產(chǎn)生能與這種病毒結(jié)合的中和抗體來(lái)發(fā)揮作用的。隨著時(shí)間的推移，隨著病毒的傳播和變異，疫苗可能難以跟上逃避抗體中和的新毒株的出現(xiàn)。此外，就 COVID-19 而言，目前還不清楚為什么有些人會(huì)出現(xiàn)輕微的疾病癥狀，或者根本沒有癥狀，而另一些人則會(huì)病入膏肓。

阻止復(fù)制的新途徑

認(rèn)識(shí)到這些挑戰(zhàn)后，MacMicking和他的合作者對(duì)人類基因組進(jìn)行了研究，尋找干擾 SARS-CoV-2 病毒在人體細(xì)胞（特別是呼吸道細(xì)胞）內(nèi)復(fù)制的新途徑。

這些作者發(fā)現(xiàn)，位于肺部和其他組織內(nèi)部上的細(xì)胞表達(dá)一種名為磷脂爬行酶1 (phospholipid scramblase 1, PLSCR1) 的蛋白，這種蛋白能在這種病毒擴(kuò)散到附近細(xì)胞之前阻止 SARS-CoV-2 的復(fù)制。這種蛋白在感染前就在細(xì)胞中表達(dá)，但當(dāng)被干擾素（IFN）激活時(shí)，它就會(huì)開始有效地工作。這種局部細(xì)胞自主免疫在保護(hù)粘膜屏障和目標(biāo)組織抵御致命病原體（包括導(dǎo)致肺結(jié)核、傷寒和艾滋病的病原體）方面發(fā)揮著重要作用。

有了這些知識(shí)，MacMicking 和他的團(tuán)隊(duì)開始研究是否可以利用細(xì)胞自主免疫來(lái)對(duì)抗 SARS-CoV-2。

MacMicking說(shuō)，“科學(xué)家們對(duì)非典型免疫系統(tǒng)---源自骨髓外的細(xì)胞群體---以及它們?cè)诘钟腥痉矫嫠鸬淖饔貌⒉皇至私狻Ｎ覀兊膶?shí)驗(yàn)室正在努力增進(jìn)人們對(duì)這些未被充分研究的細(xì)胞類型的了解，這些細(xì)胞歷來(lái)不被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的一部分。事實(shí)上，就像免疫細(xì)胞參與每個(gè)器官系統(tǒng)的平衡一樣，情況也可能恰恰相反---每個(gè)器官的細(xì)胞都有助于免疫，包括直接抵御感染?！?/p>

除了幫助重新確定我們免疫系統(tǒng)的邊界，MacMicking 和他的團(tuán)隊(duì)對(duì) PLSCR1 的研究有朝一日還可能為治療或預(yù)防 COVID-19 指出新的治療策略。這類治療方法可能與疫苗或其他基于抗體的療法結(jié)合使用，尤其是針對(duì)那些對(duì)某些抗體類型有逃避作用的新型 SARS-CoV-2 毒株。

全基因組CRISPR-Cas9篩選發(fā)現(xiàn)PLSCR1是一種有效的抗SARS-CoV-2防御因子。圖片來(lái)自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06322-y。

洛克菲勒大學(xué)病毒學(xué)教授Charles Rice說(shuō)，“這是一項(xiàng)出色的研究成果，它讓我們更深入地了解了細(xì)胞中的復(fù)雜防御機(jī)制，這些機(jī)制保護(hù)我們免受感染和疾病的侵害。對(duì) PLSCR1 如何阻止 SARS-CoV-2 感染的更深入的機(jī)理理解，可能會(huì)為開發(fā)廣泛有效的抗病毒藥物提供新的角度?！?/p>

MacMicking 和他的團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果還為對(duì)康復(fù)血漿或瑞德西韋治療無(wú)效的嚴(yán)重 COVID-19 患者帶來(lái)了希望。在這方面，試點(diǎn)研究已表明，IFN療法可以提供另一種治療途徑。洛克菲勒大學(xué)的Jean-Laurent Casanova實(shí)驗(yàn)室此前的研究已表明，嚴(yán)重的COVID-19與攜帶抑制干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因突變的個(gè)體之間存在密切聯(lián)系。

MacMicking說(shuō)，“如果我們能找到在干擾素信號(hào)缺失的個(gè)體中開啟PLCSR1基因的方法，或者完全繞過(guò)對(duì)這種信號(hào)的需求，那么它就可能成為思考針對(duì)SARS-CoV-2的新療法干預(yù)措施的有用方法。此外，通過(guò)篩查患者的 PLSCR1 基因突變，醫(yī)生有可能識(shí)別出出現(xiàn)嚴(yán)重 COVID-19 癥狀的高危人群?！?/p>

盡管 MacMicking 及其合作者的這些研究結(jié)果令人信服，但這只是尋找治療 COVID-19 和其他病毒的新療法的第一步。

這些作者面臨的最大障礙之一是，IFN可以激活數(shù)百種不同的宿主防御蛋白，包括那些可能對(duì) COVID-19 臨床病程無(wú)益的蛋白。MacMicking說(shuō)，“知道哪些蛋白有用，哪些蛋白無(wú)用，我們就能采取措施，開發(fā)出一種有可能模擬[PLSCR1]作用的小分子或藥物，而不用表達(dá)IFN誘導(dǎo)的可能對(duì)宿主不利的蛋白?！?/p>

他補(bǔ)充說(shuō)，他們的下一項(xiàng)任務(wù)是繪制這種蛋白的天然結(jié)構(gòu)圖。“一旦我們確切地知道了這種蛋白在原子水平下的樣子，我們就能更好地預(yù)測(cè)它如何阻斷SARS-CoV-2，從而設(shè)計(jì)出促進(jìn)它的活性的藥物?！?/p>

雖然這項(xiàng)新的研究主要著重關(guān)注SARS-CoV-2，但是它可能會(huì)對(duì)如何設(shè)計(jì)針對(duì)其他病毒的預(yù)防和治療方法產(chǎn)生更廣泛的影響。

MacMicking說(shuō)，“就人類健康而言，我們沒有那么多的抗病毒藥物，這與細(xì)菌的情況不同，我們的抗生素儲(chǔ)備歷來(lái)要大得多。如今，我們的抗病毒藥物主要包括疫苗、核苷或聚合酶抑制劑，但這些藥物都有一定的局限性。”

“考慮到這一點(diǎn)，[我們團(tuán)隊(duì)的]目標(biāo)之一就是擴(kuò)大我們抗病毒的能力。如果我們能夠開始思考如何適當(dāng)開啟局部或組織駐留免疫，特別是其中涉及的抗病毒蛋白，那么我們就可以嘗試設(shè)計(jì)化學(xué)物或藥物，讓我們更好地激活這些途徑?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Dijin Xu et al. PLSCR1 is a cell-autonomous defence factor against SARS-CoV-2 infection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06322-y.

2. A Human Protein Found in Non-Immune Cells Defends Against COVID-19
https://www./news/human-protein-found-non-immune-cells-defends-against-covid-19