作者：王亮

單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 血液內(nèi)科 淋巴瘤診療中心

65歲的張阿姨因“鼻塞5年、周身多發(fā)皮膚潰爛1年”于2018年確診為“結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（IV期）”，IV期意味著腫瘤晚期，往往預(yù)后不好。

張阿姨在采用P-GEMOX方案（培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑）化療6程后取得暫時完全緩解，但僅半年后再次復(fù)發(fā)，同時伴有反復(fù)高熱，根據(jù)我們既往經(jīng)驗(yàn)，如果沒有新的治療方案出現(xiàn)，她的生存期可能超不過半年。

像張阿姨得的這種結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，是一種與EB病毒感染密切相關(guān)的惡性淋巴瘤，好發(fā)于東亞及南美等國家，而歐美地區(qū)少見。我國是全球結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患病數(shù)最高的國家，每年新增患者6000余例。近8成結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病部位為鼻腔、鼻咽、口咽等上呼吸消化道，且多數(shù)為早期患者。目前針對早期患者，推薦治療為放療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療（以培門冬酶為基礎(chǔ)），治愈率可達(dá)80%。然而，對于非上呼吸消化道發(fā)病、晚期、復(fù)發(fā)難治的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者而言，預(yù)后極不樂觀，總生存期不足2年。

免疫治療的及時出現(xiàn)，為該此類患者帶來了新的曙光。

張阿姨無疑是幸運(yùn)的，在復(fù)發(fā)的情況下，遇見了新的治療方案——CHOPL（環(huán)磷酰胺、長春地辛+阿霉素+強(qiáng)的松+培門冬酶）聯(lián)合PD-1單抗（一種新型的免疫療法），她的病情再次得到完全緩解。

為了避免局部復(fù)發(fā)，張阿姨后續(xù)采用PD-1單抗同步放療（對鼻部病灶進(jìn)行了鞏固放療）。鑒于患者為晚期，且有復(fù)發(fā)史，為最大程度延長疾病緩解時間，我們在放療后繼續(xù)予以PD-1單抗維持治療，目前張阿姨已經(jīng)無病狀態(tài)生存2年余。從這個成功的案例中，大家可以看到，PD-1單抗對張阿姨的病情起到了重要作用。

那么，到底什么是免疫治療？免疫療法的出現(xiàn)，會對結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療產(chǎn)生怎樣的影響呢？

自從2013年免疫治療被Science雜志評為年度十大科技突破之一后，靶向PD-1/PD-L1的免疫治療便如雨后春筍般地出現(xiàn)在多種癌癥患者的各線治療中。迄今為止，全球有2000多項(xiàng)臨床研究正在積極探索癌癥免疫治療的最佳人群、最佳用藥時機(jī)和最佳組合。

從作用機(jī)制來講，靶向PD-1/PD-L1的免疫療法就是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1這個信號通路，進(jìn)而解除其對T細(xì)胞的抑制作用，促進(jìn)其對癌癥細(xì)胞的殺傷作用。換句話說，好比是癌癥細(xì)胞失去了護(hù)身符，或者是T細(xì)胞被松開了剎車，使得癌癥細(xì)胞受到T細(xì)胞的免疫攻擊而死亡。

我們研究團(tuán)隊(duì)于2016年揭示了EB病毒促使結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)PD-L1的分子機(jī)制，為免疫治療的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)[1]。2019年國內(nèi)首個前瞻性臨床試驗(yàn)ORIENT-4公布數(shù)據(jù)：信迪利單抗（PD-1單抗）單藥治療復(fù)發(fā)難治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤取得67.9%的有效率，2年總生存率達(dá)78.6%，與歷史數(shù)據(jù)相比，顯著改善了復(fù)發(fā)難治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后。然而，信迪利單抗單藥治療完全緩解率很低，不足15%，對于侵襲性強(qiáng)的惡性淋巴瘤而言，完全緩解是獲得長期生存的前提，因此需要采用聯(lián)合用藥策略。

靶向PD-1的免疫治療能否取得持久的深度緩解取決于腫瘤浸潤T細(xì)胞的活性，而受特殊的腫瘤微環(huán)境影響，多數(shù)T細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)?；A(chǔ)研究表明，表觀遺傳學(xué)調(diào)控藥物（如去乙酰化酶抑制劑、去甲基化藥物）可通過逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)和上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)而增強(qiáng)免疫治療的效果。

2020年美國血液學(xué)年會上公布了一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)（SCENT）結(jié)果：信迪利單抗聯(lián)合西達(dá)本胺（一種去乙?；敢种苿┲委煆?fù)發(fā)難治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤可以取得44.4%的完全緩解率，且療效持續(xù)時間較單藥顯著延長。因此，表觀遺傳學(xué)調(diào)控與免疫治療的結(jié)合將成為復(fù)發(fā)難治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的基石。

免疫治療在復(fù)發(fā)難治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的成功，勢必會推動其在初治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的研究，尤其是初治進(jìn)展期患者，但如何有機(jī)地將PD-1單抗與傳統(tǒng)的化療結(jié)合起來才是關(guān)鍵。

最近，前瞻性研究表明，傳統(tǒng)的P-GEMOX方案聯(lián)合PD-1單抗在初治進(jìn)展期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中高度有效，且毒性無顯著增加[2]，因此開創(chuàng)了免疫聯(lián)合化療治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的先河，但這僅僅是一個開端，更多的方案值得繼續(xù)深入探索，尤其是基于培門冬酶（治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵化療藥物）與PD-1單抗的聯(lián)合策略。雖然早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤可以取得80%的治愈率，但根據(jù)最新的NRI預(yù)后評分模型，早期高危患者5年總生存率僅為50%左右，仍有很大提升的空間，因此在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療是否能夠進(jìn)一步改善早期高危結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后，成為目前研究的另一個熱點(diǎn)。

基礎(chǔ)研究表明，放療通過物理性損傷腫瘤組織，使其釋放出更多的腫瘤相關(guān)抗原，可供T細(xì)胞識別與殺傷，因此理論上來說，可與PD-1單抗起到良好的協(xié)同作用。近期國內(nèi)外有前瞻性研究設(shè)計(jì)采用培門冬酶聯(lián)合PD-1單抗進(jìn)行誘導(dǎo)治療，序貫PD-1單抗的同步放化療，并對放療后可疑存在微小殘留病灶（如血漿EB病毒-DNA陽性）者進(jìn)行PD-1單抗的維持治療。這項(xiàng)研究的成功開展將為早期高危結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療開創(chuàng)新的模式。

總之，免疫治療正以迅雷不及掩耳之勢滲透至癌癥治療領(lǐng)域的各個階段，甚至在慢性病毒感染群體中亦有意想不到的療效?；诿庖咧委煹穆?lián)合用藥策略將是結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤未來數(shù)年的研究熱點(diǎn)，但免疫治療的特殊毒性不容忽視，必須對患者實(shí)施全程化管理才能使像張阿姨這樣的患者成為免疫治療的最大受益者。

【 參考文獻(xiàn)】

[1] Bi XW, Wang H, Zhang WW, Wang JH, Liu WJ, Xia ZJ, Huang HQ, Jiang WQ, Zhang YJ, Wang L: PD-L1 is upregulated by EBV-driven LMP1 through NF-kappaB pathway and correlates with poor prognosis in natural killer/T-cell lymphoma. J Hematol Oncol 2016, 9(1):109.

[2] Cai, J., Liu, P., Huang, H. et al. Combination of anti-PD-1 antibody with P-GEMOX as a potentially effective immunochemotherapy for advanced natural killer/T cell lymphoma. Sig Transduct Target Ther. 5, 289 (2020).

https:///10.1038/s41392-020-00331-3

作者簡介：

王亮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院血液科主任醫(yī)師，學(xué)術(shù)帶頭人（主持科室工作）。畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，醫(yī)學(xué)博士，入選2020年度“北京市醫(yī)管局青苗計(jì)劃”；入選2020年度“同仁醫(yī)院青年杰出人才”計(jì)劃；榮獲“敬佑生命·2017榮耀醫(yī)者-青年創(chuàng)新獎”；中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會第十一屆青年委員會委員；中國醫(yī)藥教育協(xié)會骨髓瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員；擅長淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診治；主持國家自然科學(xué)基金等多項(xiàng)課題，發(fā)表SCI 40余篇，累計(jì)影響因子>200分