近日，中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心梁興杰課題組、吳雁課題組合作，在預(yù)防嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征方面取得進(jìn)展。相關(guān)研究成果以Suppression of cytokine release syndrome during CAR-T-cell therapy via a subcutaneously injected interleukin-6-adsorbing hydrogel為題，在線發(fā)表在《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering）上。

CAR-T免疫療法已在治療惡性血液瘤尤其是B細(xì)胞淋巴瘤等展現(xiàn)出優(yōu)勢。然而，CAR-T細(xì)胞在殺傷腫瘤的同時，也會刺激免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞釋放大量的炎癥因子。這些大量釋放的炎癥因子會導(dǎo)致一系列威脅生命的癥狀，包括高燒、低血壓、體重衰減、血管滲漏、器官衰竭，嚴(yán)重時會直接導(dǎo)致病人死亡。這些和CAR-T相關(guān)的癥狀統(tǒng)稱為細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。???

盡管CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的CRS為高概率事件。而CRS本身沒有特異性的生理指標(biāo)進(jìn)行診斷，因而較難精準(zhǔn)地提前評估CRS是否發(fā)生、什么時候發(fā)生，以及嚴(yán)重程度。當(dāng)前的醫(yī)療措施通常在CRS出現(xiàn)之后進(jìn)行干預(yù)。盡管這可以在一定程度上緩解或者抑制相關(guān)的癥狀，但一些已發(fā)生的癥狀如血管滲漏會對病人造成不可逆的損傷。

盡管美國食品與藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)白介素6（IL-6）阻斷抗體用于治療CAR-T誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征，但這些單克隆抗體仍面臨著一些嚴(yán)重的問題，如系統(tǒng)毒性、發(fā)揮效應(yīng)的時間短等。同時，由于在正常條件下IL-6分子本身在維持著一些重要的生理功能如促進(jìn)B細(xì)胞增殖等。因此，提前或者在CRS沒有發(fā)生的時候注射阻斷抗體，會對正常條件下的IL-6濃度和相關(guān)功能產(chǎn)生一定影響。

基于疾病特點和目前的用藥問題，梁興杰團(tuán)隊與吳雁團(tuán)隊提出“細(xì)胞因子海綿”策略，用于預(yù)防CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征。本研究將IL-6抗體化學(xué)連接在溫敏水凝膠上?？蒲腥藛T在CAR-T細(xì)胞回輸前，將IL-6抗體-水凝膠偶聯(lián)物（細(xì)胞因子海綿）注射到皮下。當(dāng)CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子風(fēng)暴時，注射的細(xì)胞因子海綿能夠?qū)崟r可控地吸附炎癥因子IL-6，來預(yù)防和抑制CRS相關(guān)的癥狀。

控制水凝膠中抗體的比例，皮下注射的細(xì)胞因子海綿不會對正常條件的IL-6濃度產(chǎn)生影響。只有當(dāng)IL-6濃度開始升高時或者高于正常值時，細(xì)胞因子海綿才會實時地吸附炎癥因子IL-6。這種響應(yīng)性地吸附特性不僅繞開了復(fù)雜的疾病評估過程，而且轉(zhuǎn)變了CRS管理的策略，即從傳統(tǒng)的抗體阻斷緩解到有效地預(yù)防抑制。

該團(tuán)隊在多種模型上驗證了“細(xì)胞因子海綿”對CRS的治療效果（包括人源化的CRS模型）?！凹?xì)胞因子海綿”有效地抑制了多種炎癥因子的升高，緩解了CRS相關(guān)的癥狀，提高了腫瘤模型小鼠的生存率。同時，“細(xì)胞因子海綿”沒有影響CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的抗腫瘤效果，證明了其優(yōu)異的安全性能。

國家納米中心為本工作的第一完成單位。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院等的支持。

“細(xì)胞因子海綿”（IL-6 sponge）制備和炎癥因子吸附原理圖 ??