芝加哥大學(xué)何川教授、陳夢潔教授、希望之城醫(yī)療中心貝克曼研究所陳建軍教授合作，在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：RBFOX2 recognizes N6-methyladenosine to suppress transcription and block myeloid leukaemia differentiation 的研究論文。

該研究揭示了一個涉及甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物（MTC）、“閱讀器”YTHDC1和RNA結(jié)合蛋白RBFOX2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控軸——RBFOX2將MTC組分RBM15招募到啟動子相關(guān)RNA（paRNA）進(jìn)行甲基化。RBM15進(jìn)一步與YTHDC1相互作用，招募PRC2到RBFOX2結(jié)合位點進(jìn)行轉(zhuǎn)錄抑制。RBFOX2-m6A-RBM15-YTHDC1-PRC2軸在髓系白血病中發(fā)揮重要作用，RBFOX2的下調(diào)顯著抑制急性髓系白血病（AML）細(xì)胞的存活/增殖，并促進(jìn)AML細(xì)胞的髓系分化。

因此，RBFOX2被確定為一個染色質(zhì)因子，在位點特異性染色質(zhì)調(diào)控過程中促進(jìn)m6A在染色質(zhì)相關(guān)RNA（caRNA）上的積累。RBFOX2在急性髓系白血?。ˋML）中過表達(dá)，通過阻斷髓系分化來維持白血病干細(xì)胞（LSCs）的生長和自我更新，為白血病的治療提供了新的潛在靶點。

該研究將一種已被充分研究的RNA結(jié)合蛋白RBFOX2鑒定為一種染色質(zhì)因子，其優(yōu)先識別染色質(zhì)相關(guān)RNA（caRNA）上的m6A，RBFOX2可以募集甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物（MTC）組分RBM15來促進(jìn)啟動子相關(guān)RNA（paRNA）的甲基化。RBM15還與YTHDC1相互作用，并招募PRC2到RBFOX2結(jié)合位點，從而進(jìn)行染色質(zhì)沉默和轉(zhuǎn)錄抑制。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了RBFOX2-m6A-RBM15-YTHDC1-PRC2軸在髓系白血病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。RBFOX2的下調(diào)顯著抑制急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞的生存/增殖并促進(jìn)其髓系分化。RBFOX2也是白血病干細(xì)胞（LSCs）/起始細(xì)胞的自我更新和急性髓系白血病的維持所需要的。

髓系白血病中RBFOX2與m6A修飾的caRNA的結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)

這項研究表明了YTHDC1與PRC2復(fù)合物相互作用以抑制髓系細(xì)胞中染色質(zhì)的可及性。當(dāng)YTHDC1被募集到基因啟動子區(qū)域時，不僅使m6A修飾的啟動子相關(guān)RNA（paRNA）不穩(wěn)定，還介導(dǎo)H3K27三甲基化從而抑制轉(zhuǎn)錄，而這一過程依賴于RBFOX2。因此，該研究揭示了RBFOX2作為染色質(zhì)上的m6A結(jié)合蛋白，發(fā)揮了促進(jìn)染色質(zhì)相關(guān)RNA（caRNA）甲基化從而抑制轉(zhuǎn)錄的功能。這種調(diào)控模式填補(bǔ)了染色質(zhì)和caRNA的m6A甲基化之間相互作用的關(guān)鍵缺失環(huán)節(jié)。