免疫治療已經(jīng)登陸中國(guó)5年了，這5年腫瘤治療發(fā)生了翻天覆地的變化。如今國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑藥物已有11款，從最開(kāi)始的沒(méi)什么選擇，到現(xiàn)在選擇太多，反而成了“幸福的煩惱”。在一些人眼中，這些免疫藥物之間似乎沒(méi)什么區(qū)別，但是真的是這樣嗎？

其實(shí)不然，從藥物研發(fā)開(kāi)始（藥物設(shè)計(jì)，抗體選擇，結(jié)構(gòu)改造）就是差異化的，這種差異導(dǎo)致藥效的差異，進(jìn)而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果的差異。所以，同為PD-1/PD-L1抑制劑，臨床療效數(shù)據(jù)也可能大不相同。要想理清不同PD-1/PD-L1抑制劑之間的差異，我們還是要從免疫治療的根本特點(diǎn)來(lái)談起。

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療，區(qū)別于傳統(tǒng)的化療和靶向治療，最大的特點(diǎn)是能為患者帶來(lái)生存拖尾效應(yīng)?；熗行实?，患者進(jìn)展迅速，生存曲線呈現(xiàn)快速下降，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，鮮有長(zhǎng)期響應(yīng)的患者。靶向治療往往有效率高，但是生存曲線隨著時(shí)間的延長(zhǎng)呈現(xiàn)線性下降，最終絕大多數(shù)患者會(huì)產(chǎn)生耐藥。然而免疫治療通過(guò)調(diào)動(dòng)患者自身免疫細(xì)胞重新識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，起效時(shí)間有時(shí)可能略有延遲，但是患者一旦產(chǎn)生免疫應(yīng)答，往往反應(yīng)維持時(shí)間持久，生存曲線隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期。同時(shí)，不同于靶向治療需要持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展，絕大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的最長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間為2年，這就意味著有一部分患者通過(guò)有限時(shí)間的免疫治療可以達(dá)到持久的疾病控制，甚至在停止使用免疫治療之后，實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

因此免疫治療的根本特性就是具有明顯的生存拖尾效應(yīng)，可以讓一部分患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈。然而免疫治療不是包治百病的神藥，哪些患者可以從免疫治療中獲得長(zhǎng)期生存的獲益呢？

CheckMate 017/057研究Landmark分析提示，達(dá)到CR/PR的患者（即對(duì)免疫治療產(chǎn)生影像學(xué)客觀緩解的患者）OS獲益最大，4年OS率是SD患者（對(duì)免疫治療無(wú)影像學(xué)緩解）的3倍，是PD患者（對(duì)免疫治療原發(fā)耐藥）的15倍^[1]。

近期發(fā)表在Clinical Cancer Research上的一篇文章，回顧性分析了美國(guó)三家頂級(jí)癌癥治療中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Dana-Farber Cancer Institute/MD Anderson Cancer Center）10年間的3118例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)對(duì)于免疫治療長(zhǎng)期應(yīng)答的患者（LTR），5年生存率可以高達(dá)81%，而對(duì)于免疫治療短期應(yīng)答的患者（STR），5年生存率僅為18%^[2]。進(jìn)一步提示，緩解持續(xù)時(shí)間(DoR, Duration of Response）與免疫治療的長(zhǎng)期生存獲益顯著正相關(guān)，DoR越長(zhǎng)，患者長(zhǎng)期生存獲益越大。

免疫聯(lián)合化療一線治療，如果從注冊(cè)臨床研究的PFS結(jié)果看，確實(shí)各個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑的mPFS均相較對(duì)照組化療取得了顯著的獲益。但PFS只是萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步，免疫治療的價(jià)值在于長(zhǎng)期生存獲益，總生存期（OS）是更重要的數(shù)據(jù)。同時(shí)，免疫聯(lián)合化療一線治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在其中的貢獻(xiàn)有多大，更能體現(xiàn)其價(jià)值的一個(gè)指標(biāo)應(yīng)該是DoR。DoR時(shí)間越長(zhǎng)，生存拖尾效應(yīng)越明顯，越能體現(xiàn)免疫治療的價(jià)值，以及與化療聯(lián)合的協(xié)同增效作用。如果DoR時(shí)間較短，則OS延長(zhǎng)的貢獻(xiàn)主要來(lái)自后線治療。

從DoR角度看，或許我們能得到新的啟示（這是之前分析中不曾提及的），DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）指：從第一次評(píng)估為完全緩解或部分緩解開(kāi)始，到第一次評(píng)估為疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。

CameL研究的ORR最高，達(dá)60.5%，并且DoR遙遙領(lǐng)先，持續(xù)緩解時(shí)間長(zhǎng)達(dá)17.6個(gè)月（超過(guò)mPFS的11.0個(gè)月）。DoR幾乎是其它國(guó)產(chǎn)PD-1的一倍，差距如此懸殊，難怪人們稱卡瑞利珠單抗為強(qiáng)效型PD-1。CameL研究ORR和DoR的數(shù)據(jù)意味著超過(guò)60%的非鱗NSCLC患者達(dá)到客觀緩解，并且這部分患者持續(xù)緩解時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)17.6個(gè)月！而CameL研究最終的mOS達(dá)27.1個(gè)月（HR=0.72,Cl 0.57–0.92,），4年的OS率高達(dá)37.2%，讓超過(guò)1/3的患者生存期突破4年，走向了臨床治愈。同時(shí)值得強(qiáng)調(diào)的是，3年時(shí)的OS率為39.3%，而4年的OS率為37.2%，一年的時(shí)間OS率僅下降2個(gè)百分點(diǎn)，這說(shuō)明卡瑞利珠單抗的給患者帶來(lái)的生存拖尾效應(yīng)已經(jīng)強(qiáng)勁展現(xiàn)^[3]。

Keynote-189研究ORR雖然只有48.3%，但DoR長(zhǎng)達(dá)12.6個(gè)月（超過(guò)mPFS的9個(gè)月），因此也取得mOS的顯著獲益^[4]。縱觀所有重要III期研究，只有Keynote-189和CameL研究的DoR超過(guò)1年，也只有從Keynote-189和CameL研究的DoR明顯超過(guò)了mPFS，體現(xiàn)了免疫治療的持久獲益。

而RATIONALE-304研究，ORR為57.8%，DoR只有8.5個(gè)月，且低于mPFS的9.7個(gè)月，意味著替雷利珠單抗治療起效的患者持續(xù)時(shí)間很短。而最終OS結(jié)果也確實(shí)獲益不顯著，mOS為21.6個(gè)月（對(duì)照組20.1個(gè)月），相較對(duì)照組僅延長(zhǎng)1.5個(gè)月，HR為0.85（CI: 0.63, 1.14），OS置信區(qū)間上線已超過(guò)1^[5]。

從圖中可以看出，雖然mPFS數(shù)值是相近的（7.6-8.5個(gè)月），但DoR的差別是顯著的。CameL-sq研究的ORR不是最高的（64.8%），但DoR依舊遙遙領(lǐng)先，長(zhǎng)達(dá)13.1個(gè)月，意味著每10人中有超過(guò)6人獲得了長(zhǎng)達(dá)13.1個(gè)月的疾病持續(xù)緩解。如此長(zhǎng)的一線緩解時(shí)間最終轉(zhuǎn)化為了OS獲益，CameL-sq研究的mOS達(dá)27.4個(gè)月，3年OS率達(dá)42.8%^[6]。

而柱狀圖的后幾名mOS均無(wú)顯著獲益，替雷利珠聯(lián)合白紫/卡鉑組的ORR較高（73.9%），但DoR只有8.6個(gè)月，最終的mOS為23.3個(gè)月（對(duì)照組為19.4個(gè)月），HR為0.84（CI: 0.61, 1.14），OS置信區(qū)間上線已超過(guò)1，獲益不顯著。不過(guò)，替雷聯(lián)合紫杉/卡鉑組的mOS獲益是顯著的，HR為0.69 (Cl：0.50-0.95）^[7]。

CHOICE-01研究的鱗癌亞組ORR達(dá)68.7%，但DoR只有6.9個(gè)月，且低于mPFS的8.1個(gè)月，而最終mOS的HR為0.99^[8]，證實(shí)無(wú)顯著獲益，所以CHOICE-01也只成功了一半。

ORIENT-12研究ORR只有44.7%，并且DoR只有短短6.1個(gè)月^[9]，mOS至今未公布，結(jié)果可想而知。

ORR高，意味達(dá)到客觀緩解的人數(shù)更多；DoR長(zhǎng)，意味著達(dá)到客觀緩解的人持續(xù)緩解時(shí)間久。CameL和CameL-sq研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的ORR更高，DoR更長(zhǎng)，所以mOS取得超過(guò)其它國(guó)產(chǎn)PD-1的顯著獲益。

2023年1月，CameL研究在JTO雜志上重磅公布了4年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)截止時(shí)最短隨訪43.9個(gè)月），卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組mOS達(dá)27.1個(gè)月，與對(duì)照組(19.8個(gè)月)相比顯著延長(zhǎng)了7.3個(gè)月；4年的OS率高達(dá)37.2%，超過(guò)1/3的患者生存期突破4年；4年P(guān)FS率高達(dá)15.6%，讓更多患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)病生存。2022ELCC大會(huì)上，公布了CameL-sq研究3年隨訪數(shù)據(jù)?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療治療鱗狀NSCLC的mOS達(dá)27.4個(gè)月，與化療組相比，mOS延長(zhǎng)了接近1年（27.4個(gè)月對(duì)15.5個(gè)月），3年的OS率高達(dá)42.8%，體現(xiàn)了強(qiáng)效PD-1的長(zhǎng)拖尾效應(yīng)。

好的OS不需要校正，強(qiáng)效的結(jié)果經(jīng)得起比較。