*題目中的干細(xì)胞專指間充質(zhì)干細(xì)胞*

普通老百姓認(rèn)為的免疫力，不外乎是感覺身體很好、不容易被傳染感冒、生病了也容易康復(fù)等等。在專業(yè)的免疫學(xué)教科書里面，沒有專門針對“免疫力”這個詞的闡述。但是，我們依然可以從專業(yè)的角度來這么認(rèn)定“免疫力”，即免疫系統(tǒng)的功能。提高免疫力，即為提高免疫系統(tǒng)的功能。

免疫系統(tǒng)有三大功能，即免疫防御、免疫監(jiān)視、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

免疫防御主要針對抗感染，清除病原體。這是免疫系統(tǒng)應(yīng)該擔(dān)負(fù)的最重要的功能。免疫監(jiān)視主要針對體內(nèi)出現(xiàn)的非己成分進行及時地識別和清除，包括腫瘤和衰老凋亡的細(xì)胞。內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定主要涉及人體對自身免疫應(yīng)答的耐受和調(diào)節(jié)，維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

那么想要提高免疫力，本質(zhì)上就是提高免疫系統(tǒng)的功能。

大家很容易接受這一點，就是輸入健康的免疫細(xì)胞（比如NK細(xì)胞）能快速提高免疫力。但是很多人想不到輸入健康的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）同樣能提高免疫力。

既然MSC和NK細(xì)胞都能提高免疫力，那該如何選擇？

【NK細(xì)胞】

1，NK細(xì)胞的功能

NK細(xì)胞產(chǎn)生含有大量分子（人類中的穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素）的裂解顆粒，這些分子可以誘導(dǎo)應(yīng)激細(xì)胞的細(xì)胞死亡。它們還表達幾種腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，如FASL和TRAIL，它們分別通過與相應(yīng)受體FAS或TRALR結(jié)合誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。NK細(xì)胞產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子（干擾素[INF]-γ、TNF-α、白細(xì)胞介素[IL]-10）、生長因子（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子[GM-CSF]）和趨化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）來和其他細(xì)胞發(fā)生互動反應(yīng)。

簡而言之，NK細(xì)胞的功能就是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和清除異常細(xì)胞。

NK細(xì)胞的殺傷功能的調(diào)節(jié)是基于抑制性和活化性細(xì)胞表面受體之間的動態(tài)平衡。抑制性受體，如人類殺傷細(xì)胞免疫球蛋白受體（KIRs）的抑制性亞型和小鼠的Ly49分子，以及這兩個物種均存在的CD94/NKG2A異二聚體，用于識別各種形式的主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC-I）分子。

因此，靶細(xì)胞上MHC-I分子的減少或缺失降低了傳遞給NK細(xì)胞的抑制信號的強度，從而促進了NK細(xì)胞的活化。即NK細(xì)胞會識別和殺死缺乏MHC-I分子的細(xì)胞，所以如果對細(xì)胞進行敲除MHC-I分子的改造，將會增加體內(nèi)NK細(xì)胞對這種改造后細(xì)胞的清除。

活化受體的激活直接激活了NK細(xì)胞的功能，例如Ly49和KIRs的活化亞型、信號淋巴細(xì)胞活化分子（SLAM）相關(guān)受體NKG2D和天然細(xì)胞毒性受體NKp30和NKp44。NK細(xì)胞在CD16（FcγRIIIA）與抗體包被的靶細(xì)胞結(jié)合時也介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。

（A）正常情況下，NK細(xì)胞碰到的是正常的健康細(xì)胞，那么NK細(xì)胞就處于靜息狀態(tài)。

（B）如果健康的細(xì)胞受傷了，比如被病毒感染或變異，那么活化受體（比如NKG2D）就會激活NK細(xì)胞，NK細(xì)胞被激活后就會殺死受傷的靶細(xì)胞。

（C）如果健康的細(xì)胞丟失了細(xì)胞表面MHC-I分子，那么這個“丟失了細(xì)胞表面MHC-I分子”信號也直接激活NK細(xì)胞。沒有細(xì)胞表面MHC-I分子作為自己人的標(biāo)簽保護，NK細(xì)胞直接殺死靶細(xì)胞。

目前存在五種NK細(xì)胞療法，（1）細(xì)胞因子法，通過細(xì)胞因子來激活體內(nèi)的NK細(xì)胞，但是安全性問題很大；（2）從健康供者來源的培養(yǎng)激活的NK細(xì)胞療法，優(yōu)勢在于無需配型，是目前最常用的NK細(xì)胞療法；（3）CAR-NK療法，靶點清晰明確，但是毒副作用比較明顯，費用很貴；（4）單抗激活體內(nèi)NK細(xì)胞療法，利用靶向性單抗誘導(dǎo)NK細(xì)胞的ADCC作用；（5）聯(lián)合療法，單抗聯(lián)合NK細(xì)胞一起使用，增強NK細(xì)胞的殺傷功能。

需要注意的是，NK細(xì)胞在體內(nèi)激活后，10天后的NK細(xì)胞數(shù)量快速下降一半，即半衰期約為10天，而且人體內(nèi)NK細(xì)胞的壽命約2周（14天）；病毒感染的患者體內(nèi)NK細(xì)胞具有類似的健康人NK細(xì)胞代謝動力學(xué)表現(xiàn)。

【MSC細(xì)胞】

首選，需要明確一點，即MSC并不會抑制免疫系統(tǒng)的功能。多項隨機對照臨床試驗，通過統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)MSC治療組和對照組的感染率沒有差異，明確提出MSC治療不會增加感染的風(fēng)險，而且MSC治療組和對照組在惡液質(zhì)和成瘤方面沒有差異。長期觀察也沒有發(fā)現(xiàn)病人增加微生物感染和MSC致瘤的現(xiàn)象。

所以，MSC靜脈回輸后，MSC并沒有抑制免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，并沒有削弱免疫系統(tǒng)對病原微生物的清除能力。MSC并不同于免疫抑制劑。具體詳見本公眾的系列文章《需要深度思考幾個關(guān)于干細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的作用問題》

而且，越來越多的數(shù)據(jù)證明MSC可以成為宿主導(dǎo)向療法的一種重要武器，可以改善宿主細(xì)胞對病原體的清除反應(yīng)，防止或減少抗生素耐藥性等待，具體詳見本公眾的系列文章《間充質(zhì)干細(xì)胞助力感染性疾病的治療》的總論篇和分論篇。

那么MSC是通過哪些作用來發(fā)揮提高免疫力？即，MSC通過旁分泌因子和“細(xì)胞與細(xì)胞的直接相互作用”影響機體的免疫系統(tǒng)。

（1）增強細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）功能

在病毒感染期間，MSC并不抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）功能，而是通過釋放干擾素-γ（IFN-γ）促進CTL反應(yīng)[11]。MSC治療骨髓移植后出現(xiàn)的排異反應(yīng)（GVHD），無一例出現(xiàn)嚴(yán)重感染，45%的患者在輸注MSC后病毒重新激活，這與接受常規(guī)免疫抑制治療的患者的發(fā)病率沒有顯著差異；而且還觀察到兩例患者可檢查對病毒刺激的免疫應(yīng)答，并顯示病毒特異性T細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞活性。

（2）增強巨噬細(xì)胞的吞噬功能

巨噬細(xì)胞是非常關(guān)鍵的免疫系統(tǒng)參與者，在組織修復(fù)、內(nèi)穩(wěn)態(tài)和清除細(xì)菌感染等方面發(fā)揮作用。在MSC分泌的細(xì)胞因子作用下，單核/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬和殺傷能力增強。

經(jīng)過MSC治療后，感染組織中的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為以M2表型（抗炎表型）為主，而未經(jīng)MSC治療的感染組織中主要含有M1巨噬細(xì)胞（促炎表型）。MSC促進巨噬細(xì)胞吞噬功能增強，主要調(diào)節(jié)依賴于前列腺素E2和磷脂酰肌醇3-激酶，這兩種激酶能夠有效促進巨噬細(xì)胞吞噬未調(diào)理的細(xì)菌。

MSC增強巨噬細(xì)胞的吞噬活性，這部分依賴于對含有MSC線粒體的胞外小泡的攝取，而且MSC誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞以吞噬依賴的方式增加amphiregulin的分泌，從而維持了損傷后的組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)。

（3）促進B細(xì)胞分泌天然抗體

不少團隊均證明MSC促進B細(xì)胞的增殖和分泌多種天然免疫球蛋白。自體和異體MSC均可增加外周血、脾臟和骨髓中B細(xì)胞的數(shù)量；要促進天然抗體IgM的分泌，則需要大劑量組MSC。健康MSC還能促進系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的B細(xì)胞增殖和分泌免疫球蛋白抗體IgM、IgG、IgA。2012年我國學(xué)者證明人臍帶MSC促進B細(xì)胞的增殖和分化為產(chǎn)生天然抗體的漿細(xì)胞，其作用機制在于通過MSC分泌的PGE2。

簡而言之，MSC通過促進B細(xì)胞的增殖和分化為漿細(xì)胞，進而分泌多種天然免疫球蛋白（抗體），從而通過體液免疫來提高人體的抵抗力。詳情請見本公眾號文章《干細(xì)胞提高抵抗力：MSC促進B細(xì)胞產(chǎn)生天然抗體》

（4）增強NK細(xì)胞的功能

2008年美國麻省總醫(yī)院Tufts醫(yī)學(xué)中心團隊發(fā)現(xiàn)MSC不僅促進NK細(xì)胞的增殖，而且增強NK細(xì)胞的殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；有意思的是，MSC和NK細(xì)胞接觸培養(yǎng)的增強效果比不接觸培養(yǎng)的效果好。

2016年德國研究員發(fā)現(xiàn)遭受多處嚴(yán)重?fù)p傷（如胸部創(chuàng)傷、骨折、出血、腦損傷或軟組織損傷，損傷嚴(yán)重程度評分>16分）的患者，其體內(nèi)NK細(xì)胞在細(xì)胞因子刺激下釋放IFN-γ的功能減弱，但是體外培養(yǎng)實驗證明MSC明顯促進NK細(xì)胞增加IFN-γ的釋放。

（5）支持造血

免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞。MSC具有很強的支持造血的功能，也就是說MSC能促進造血干細(xì)胞更好地分化發(fā)育為各種血液細(xì)胞，當(dāng)然包括各種免疫細(xì)胞，從而保障了人體免疫細(xì)胞的數(shù)量穩(wěn)定性。

骨髓中的造血干細(xì)胞分化產(chǎn)生整個免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)無法產(chǎn)生保護性免疫，伴隨著免疫系統(tǒng)的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被稱為免疫衰老。免疫衰老的一個主要特征是炎癥和抗炎網(wǎng)絡(luò)之間的失衡，伴隨著持續(xù)的低度炎癥和對自身免疫反應(yīng)的更大易感性。

MSC在體內(nèi)的老化被認(rèn)為是組織和器官功能隨機體老化而下降的部分原因。與青年小鼠相比，老化的環(huán)境可以抑制成體干細(xì)胞的功能和潛力。值得慶幸的是，輸入健康的MSC可以延緩機體的衰老。MSC可能會感受到從受損的體細(xì)胞釋放的信號，并隨后做出相對于的應(yīng)答，啟動MSC自身對損傷細(xì)胞的適應(yīng)性修復(fù)反應(yīng)。輸入的MSC在體內(nèi)凋亡后產(chǎn)生的凋亡小體刺激體內(nèi)內(nèi)源性MSC的增殖更新，使得骨髓中的MSC恢復(fù)到年輕態(tài)。骨髓中的MSC恢復(fù)到年輕態(tài)，促進造血的功能得到很大程度上的恢復(fù)。甚至國內(nèi)外研究員發(fā)現(xiàn)健康的MSC利用促進造血的功能來治療再生障礙性貧血。

小小結(jié)

如果想短期內(nèi)快速提高免疫力，那就首選NK細(xì)胞。NK細(xì)胞就像培訓(xùn)好的武裝部隊，上來就能干活清掃。如果想從源頭上提高免疫力，那就選擇間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），只是起效相對比較緩慢，但是有利于全面提供整體免疫力。當(dāng)然，更值得考慮MSC和NK聯(lián)合交替使用。

可以簡單理解為：NK治標(biāo)，MSC治本。