腸道菌群（Gut microbiota）是當(dāng)前生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的熱門領(lǐng)域，涉及生物學(xué)機(jī)理、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和臨床疾病治療等。眾多研究表明，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與炎癥性腸病、非酒精性脂肪肝和阿爾茨海默癥等多種宿主疾病存在密切關(guān)系，為此類疾病的輔助治療提供了新的治療靶點(diǎn)。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)調(diào)控與宿主形成一個(gè)動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的反饋網(wǎng)絡(luò)，多種因素在其中共同作用。鐵元素作為一種宿主和菌群所必須的微量元素，在這個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)了重要的位置。

近期，廣東省科學(xué)院微生物研究所，華南應(yīng)用微生物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腸道微生態(tài)與健康團(tuán)隊(duì)PI謝黎煒研究員，聯(lián)合中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所的印遇龍?jiān)菏亢腿f丹博士，在SCIENCE CHINA-Life Sciences期刊在線發(fā)表題為“Gut microbiota bridges the iron homeostasis and host health”的綜述文章。該綜述系統(tǒng)性地總結(jié)了鐵元素在腸道菌群穩(wěn)態(tài)以及宿主健康中的作用機(jī)理。

腸腔內(nèi)的腸道菌群通過分解腸道內(nèi)容物產(chǎn)生多種次級代謝產(chǎn)物。其中，一些較為突出的有益產(chǎn)物包括發(fā)酵纖維素產(chǎn)生的短鏈脂肪酸族（SCFAs）、多種支鏈氨基酸（BCAA）以及次級膽汁酸等。這些代謝物能夠通過腸道上皮和腸道免疫系統(tǒng)在菌群影響下分泌的免疫因子，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并到達(dá)宿主各個(gè)組織和器官，發(fā)揮相應(yīng)作用。然而，腸道菌群中同時(shí)存在一些對宿主有害或機(jī)會型致病菌的菌種。這些菌種的代謝物或存在本身對宿主健康不利，例如LPS、細(xì)菌毒素等產(chǎn)物能夠直接導(dǎo)致宿主疾病。在腸道菌群中，各個(gè)菌群組分之間又存在競爭關(guān)系。在有害菌群占優(yōu)勢的情況下，有益菌群代謝物的減少也會導(dǎo)致宿主的各個(gè)器官或系統(tǒng)受到不利影響。(Fan and Pedersen 2021)。

因此，腸道菌群與宿主器官之間的交互調(diào)節(jié)機(jī)制被稱為“腸-軸”?！澳c-軸”連接腸道菌群和宿主生理和病理，建立了緊密的聯(lián)系，在并且在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演了重要的角色（圖2）。

圖2：“腸-軸”介導(dǎo)腸道菌群與器官/系統(tǒng)交互調(diào)節(jié)

“腸-軸”相關(guān)的疾病包括代謝性綜合征、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病等。這些疾病通常與腸道菌群紊亂后特定代謝產(chǎn)物的增減密切相關(guān)，例如SCFAs。這些代謝產(chǎn)物是腸道菌群與宿主器官和系統(tǒng)互作的重要媒介，同時(shí)也是腸道免疫細(xì)胞的重要營養(yǎng)物質(zhì)。這些代謝產(chǎn)物的變化能夠通過直接或間接的途徑對宿主各個(gè)系統(tǒng)健康造成影響，持續(xù)的積累會導(dǎo)致器官發(fā)生病變。

作為腸道菌群穩(wěn)態(tài)調(diào)控和宿主健康之間的重要聯(lián)系節(jié)點(diǎn)，鐵穩(wěn)態(tài)的重要性毋庸置疑。宿主鐵穩(wěn)態(tài)失衡會導(dǎo)致多種疾病，腸道及腔內(nèi)容物所構(gòu)成的腸道鐵環(huán)境對腸道菌群的組成和動(dòng)態(tài)平衡也具有重要影響。

圖3：系統(tǒng)鐵穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)生于發(fā)展

食物是哺乳動(dòng)物主要的鐵源。在經(jīng)過腸道上皮細(xì)胞上的Dcytb還原和DMT1吸收后，鐵元素通過FPN1進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，并以與轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Trf）結(jié)合的形式轉(zhuǎn)運(yùn)。這些鐵元素大部分被紅細(xì)胞以血紅蛋白的形式儲存和攜帶，其余部分被細(xì)胞用于構(gòu)建線粒體電子傳遞鏈或以鐵蛋白的形式儲存在細(xì)胞中(Katsarou and Pantopoulos 2020; Shawki et al. 2015)。鐵在細(xì)胞中的氧化還原反應(yīng)是其發(fā)揮功能的關(guān)鍵，但鐵穩(wěn)態(tài)被破壞后，會引起組織器官功能受損。鐵缺乏通常會導(dǎo)致缺鐵性貧血、循環(huán)系統(tǒng)障礙以及腸道相關(guān)疾病。而鐵過量則會導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，破壞膜性細(xì)胞器，從而引發(fā)器官功能損傷。(Nakamura et al. 2019)。鐵穩(wěn)態(tài)失衡與多種鐵代謝相關(guān)疾病有關(guān)，如帕金森綜合征、結(jié)腸癌、肌萎縮等。此外，鐵穩(wěn)態(tài)失衡也與代謝性疾病如非酒精性脂肪肝、肥胖和二型糖尿病密切相關(guān)（圖3）。

圖4：鐵穩(wěn)態(tài)信號通路調(diào)節(jié)疾病發(fā)生和發(fā)展

除了鐵元素本身的氧化性質(zhì)，腸道菌群對宿主腸道鐵環(huán)境的反應(yīng)也在鐵穩(wěn)態(tài)和疾病的關(guān)聯(lián)中起著重要作用。微生物為了滿足自身鐵的需求，通常通過向外分泌鐵載體來富集周圍環(huán)境中的鐵元素。而腸道菌群則在適應(yīng)腸道環(huán)境的過程中，進(jìn)化出了與宿主鐵源直接和/或間接接觸來獲取鐵的能力(Kramer 2020; Seyoum et al. 2021)。因此，宿主的機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)和腸道菌群之間存在著以爭奪鐵資源為核心的互相牽制關(guān)系。在宿主鐵缺乏狀態(tài)下，腸道菌群中的產(chǎn)丁酸菌種組成減少，丁酸合成降低會導(dǎo)致心臟衰竭概率和焦慮程度上升。而在鐵過載的宿主環(huán)境中，腸道菌群中的有害菌群組分占據(jù)優(yōu)勢，有益代謝物產(chǎn)量下降，有害代謝物產(chǎn)生量上升，并通過特定的信號通路影響下游功能(Parmanand et al. 2019)。而腸道菌群也通過腸道上皮鐵吸收調(diào)控基因HIF2α影響宿主的鐵穩(wěn)態(tài)(Das et al. 2020) 。這種調(diào)控機(jī)制使腸道菌群能夠?qū)崿F(xiàn)對宿主鐵穩(wěn)態(tài)的反向影響（圖4）。

綜上所述，腸道菌群、鐵穩(wěn)態(tài)和宿主健康三個(gè)因素之間的相互影響和制約非常復(fù)雜，仍需要深入研究和理解。然而，這種平衡對于維持宿主的健康至關(guān)重要。因此，在預(yù)防和治療與鐵穩(wěn)態(tài)或腸道菌群紊亂直接相關(guān)的疾病的同時(shí)，應(yīng)該加強(qiáng)對這種間接關(guān)聯(lián)因素的關(guān)注。例如，通過飲食調(diào)節(jié)、益生菌攝入等方式維護(hù)和改善腸道菌群微環(huán)境，合理控制鐵元素?cái)z入量，可以在一定程度上預(yù)防與鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)的疾病。同時(shí)，對于已經(jīng)患有相關(guān)疾病的患者，也應(yīng)該綜合考慮鐵穩(wěn)態(tài)和腸道菌群等因素，開展個(gè)性化的治療方案，以期取得更好的治療效果。

本綜述主要完成人，肖鑭林（第一作者）是中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所的碩士研究生；共同第一作者唐瑞是暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科碩士研究生，王婕是英國帝國理工大學(xué)免疫與微生物學(xué)本科生，2022年暑期在華南應(yīng)用微生物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室謝黎煒研究員實(shí)驗(yàn)室實(shí)習(xí)。本文的通訊作者為謝黎煒研究員是廣東省科學(xué)院微生物研究所、華南應(yīng)用微生物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、腸道微生態(tài)與健康團(tuán)隊(duì)PI，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科特聘教授，博士生導(dǎo)師，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士生導(dǎo)師，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院特聘教授、碩士生導(dǎo)師。共同通訊作者是萬丹博士和印遇龍?jiān)菏俊Ｔ诖?，謝黎煒研究員作為通訊作者，也衷心的感謝印遇龍?jiān)菏亢腿f丹博士長期以來對本團(tuán)隊(duì)的支持和幫助。

全文鏈接：https:///10.1007/s11427-022-2302-5

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