癌細胞通常會受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER, endoplasmic reticulum）的壓力，為了獲得生存優(yōu)勢，癌細胞就會利用未折疊蛋白反應(yīng)的適應(yīng)性方面，比如上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔伴侶分子GRP78，當發(fā)生過表達時，GRP78就會逃逸到其它細胞區(qū)室中獲得調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡和腫瘤發(fā)生的新功能，而這或許也代表了一種新的范式轉(zhuǎn)變。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator”的研究報告中，來自南加州大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移機制的關(guān)鍵細節(jié)，相關(guān)研究結(jié)果有望幫助開發(fā)新型治療性手段來抑制癌細胞的擴散。

這項研究中，研究人員重點分析了一種名為GRP78的細胞伴侶蛋白，其能幫助調(diào)節(jié)細胞內(nèi)其它蛋白質(zhì)的折疊，此前研究結(jié)果表明，當細胞處于壓力狀態(tài)下時（比如COVID-19或癌癥），GRP78就會被攔截，從而促使病毒入侵者進行復(fù)制，癌癥生長以及對療法耐受。如今研究者Lee及其同事取得了一項意外發(fā)現(xiàn)，這或許最終能幫助科學(xué)家們采取措施來保護細胞免于這種惡意的接管，通常情況下，GRP78位于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，但當細胞處于壓力狀態(tài)下時，伴侶蛋白就會遷移到細胞核中，同時在那里其會改變基因的活性和細胞行為，并能促使癌細胞變得更具移動性和侵襲性。研究者Lee說道，在細胞核中觀察GRP78控制基因的表達完全是一個驚喜，當談及癌細胞的基本機制時，研究者表示，這是一個非常新的研究領(lǐng)域，此前并沒有人觀察過。本文研究結(jié)果或許代表了一種細胞生物學(xué)的范式轉(zhuǎn)變，其對于癌癥治療研究具有非常重要的意義。

此前研究人員分析了GRP78如何調(diào)節(jié)名為EGFR的基因，EGFR是一種長期以來與癌癥相關(guān)的基因；隨后研究者注意到了讓他們驚訝的現(xiàn)象，即GRP78能控制EGFR的基因活性，這或許就提出了一種有趣的可能性，即GRP78或許能進入細胞核并扮演一種關(guān)鍵的角色，但伴侶蛋白一直被認為主要存在于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。為了證實他們的假設(shè)，研究人員利用共聚焦顯微鏡（能提供高分辨率的2D和3D成像）進行研究，同時結(jié)合先進的技術(shù)來捕捉活細胞的圖像，從而就能直接觀察肺癌細胞以及處于壓力狀態(tài)下的正常細胞的細胞核中的GRP78了。隨后研究人員還是用了其它幾項技術(shù)，包括生化分析和GRP78的mRNA敲除；這些技術(shù)能幫助他們識別出GRP78中能促使其進入細胞核的特殊信號，并證實了，當GRP78存在于細胞核中時，其就會刺激EGFR的基因活性。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種新型的意想不到的癌細胞擴散機制。

圖片來源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2303448120

接下來，研究人員開始著手更多地了解當GRP78進入到細胞核后細胞中會發(fā)生什么，利用復(fù)雜形式的RNA測序技術(shù)，研究人員將細胞核中過度表達GRP78的工程化肺癌細胞與細胞核中缺失GRP78的細胞進行比較來分析哪些基因的表達會受到影響。讓研究人員非常驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，細胞核中被GRP78所調(diào)節(jié)的關(guān)鍵基因主要與細胞遷移和侵襲有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)，GRP78能結(jié)合名為ID2的其它細胞蛋白，ID2通常情況下會抑制包括EGFR在內(nèi)的多種基因的表達，其中很多基因能促使細胞發(fā)生遷移；當與GRP78結(jié)合時，ID2就無法正常發(fā)揮作用了，如果沒有這種抑制的話，癌細胞就會變得更具侵襲性。

這項最新研究指出了多種潛在的癌癥治療新手段，包括下調(diào)GRP78的活性來抑制肺癌中EGFR的表達，或阻止其與ID2進行結(jié)合，GRP78還能與細胞核中對癌癥非常重要的其它蛋白質(zhì)結(jié)合，這或許就為癌癥生物學(xué)研究開辟了一條新的研究方向，盡管目前的研究中，研究人員分析了肺癌細胞，但GRP78在包括胰腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等多種類型癌癥中扮演著類似的角色。GRP78是一種重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，其能進入細胞核并承擔(dān)新的功能，且在細胞生物學(xué)研究領(lǐng)域有著極為廣泛的應(yīng)用；研究者Lee認為，甚至是通常存在于細胞某個部位的其它蛋白質(zhì)在處于壓力或其它誘發(fā)子誘導(dǎo)的情況下也會遷移到細胞的其它部位并以多種方式改變細胞的行為。這是一個新的概念，蛋白質(zhì)本身就是完成這項工作的“士兵”，但如今研究人員關(guān)注的并不是士兵的問題，而是包括士兵被如何部署等多項問題。

目前研究人員正在研究能抑制GRP78表達或活性的藥物，而且正在進行的一項研究結(jié)果表明，抑制GRP78的小分子（比如YUM70）甚至可能會阻斷細胞核中GRP78的活性。綜上，本文研究結(jié)果表明，GRP78/BiP抑制劑或許能提供一種新方法來抑制多種人類肺癌細胞中EGFR的功能，且不受靶向作用特定突變的限制。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Ze Liu,Guanlin Liu,Dat P. Ha, et al. ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2303448120