夏日炎炎，又到了皮膚癌的高發(fā)季節(jié)。皮膚癌最常見的類型是黑色素瘤，皮膚黑色素瘤通常由暴露于自然光的紫外線輻射和室內(nèi)曬黑引起。原發(fā)性黑色素瘤采用廣泛切除治療，切緣由腫瘤厚度決定。對于局部區(qū)域轉(zhuǎn)移灶可切除的患者，推薦全身藥物治療作為手術的輔助治療，并且是晚期黑色素瘤的主要治療方法。晚期黑色素瘤的治療復雜，尤其是有腦轉(zhuǎn)移的患者。多學科治療至關重要。自2011年以來，系統(tǒng)性藥物療法(尤其是免疫檢查點抑制劑)獲得了一系列具有里程碑意義的批準，從而顯著提高了黑色素瘤的生存率。今日，讓我們來重新認識一下常見的皮膚癌類型—黑色素瘤以及它目前的主流治療方案。

黑色素瘤形成的兩種主要途徑包括淺表擴散型黑色素瘤(低累積日曬損傷型黑色素瘤)和惡性雀斑型黑色素瘤(高累積日曬損傷型黑色素瘤)。淺表擴張型黑色素瘤通常發(fā)生于年輕成人患者的軀干或背部暴露于陽光下的皮膚，很少有日光彈性組織變性，常伴有前體痣，而惡性雀斑樣痣往往發(fā)生于老年患者的頭頸部，并伴有嚴重的日光彈性組織變性。淺表擴散性黑色素瘤常攜帶BRAFV600E(即Val600Glu)突變，而惡性雀斑樣痣通常不攜帶BRAFV600E突變，而是攜帶NF1(功能喪失)或nras突變。促結締組織增生性黑色素瘤是一種罕見的亞型，通常發(fā)生在嚴重陽光損傷的頭頸部皮膚，在臨床和病理上都很難診斷。與其他亞型相比，純結締組織增生性黑色素瘤(≥90%)前哨淋巴結(SLN)受累的頻率較低，對免疫治療的應答較好，部分原因可能是其腫瘤突變負荷較高。

黑色素瘤是起源于黑色素細胞的惡性腫瘤。黑素細胞是產(chǎn)生黑色素的細胞，主要存在于皮膚中，但也存在于眼、耳、軟腦膜、胃腸道以及口腔、生殖器和鼻腔黏膜中。雖然大多數(shù)皮膚黑色素瘤是由紫外線照射(UVR)引起，但有幾種罕見的亞型與紫外線照射無關。在過去的十年中，皮膚黑色素瘤的治療經(jīng)歷了數(shù)次轉(zhuǎn)變。在引入有效的全身性療法(包括對無癥狀腦轉(zhuǎn)移的有效治療)后3年內(nèi)，白種人人群的死亡率下降了18% 3。這些療法，尤其是檢查點免疫療法，已成功用于輔助治療，現(xiàn)在也為新輔助治療設定了新的標準。與此同時，重要的外科試驗也極大地改變了可切除黑色素瘤淋巴結清掃術的臨床實踐。隨著個性化治療能力的提高，當代黑色素瘤治療不斷發(fā)展。

原發(fā)性皮膚黑色素瘤的治療

手術

原發(fā)性皮膚黑色素瘤的治療通常采用廣泛切除(有時稱為安全切緣切除)。手術切緣是放射狀的，應從活檢部位或殘留完整組織的邊緣測量。邊緣的寬度由組織學評估的腫瘤厚度決定。廣泛切除至(但不包括)下方的肌筋膜，其范圍可根據(jù)解剖或功能考慮進行調(diào)整。

非手術方法

有人建議采用非手術方法治療惡性雀斑樣痣，包括局部使用5%咪喹莫特乳膏和放療，但似乎不如手術切除。

可切除局部區(qū)域轉(zhuǎn)移瘤的管理

局部區(qū)域轉(zhuǎn)移患者的外科治療正在不斷發(fā)展。雖然完成性淋巴結清掃歷來是臨床淋巴結陰性但SLN陽性患者的標準治療，但該方法已不再被常規(guī)推薦。隨機MSLT-II5和DeCOG-SLT6試驗發(fā)現(xiàn)，對于SLN陽性患者，與淋巴結觀察(通過淋巴結盆超聲，稱為主動監(jiān)測)相比，完成淋巴結清掃術并無黑色素瘤特異性生存獲益(這些試驗是在有效的全系統(tǒng)療法出現(xiàn)之前進行)。對于活檢證實有區(qū)域淋巴結病變且無遠處轉(zhuǎn)移的患者，通常在原發(fā)腫瘤廣泛切除術的同時進行治療性淋巴結清掃。

圍手術期輔助治療

術后復發(fā)常見，尤其是在高?？汕谐谏亓?ⅱb或ⅱc期、ⅲb ~ⅲid期和ⅳ期)患者中，并且可通過圍手術期藥物治療進行靶向治療。圍手術期藥物治療有兩種方法:術后給予的輔助治療和術前給予的新輔助治療。抗pd -1檢查點免疫輔助治療或braf靶向治療是目前高危可切除黑色素瘤患者的標準治療，并且已被證明可降低復發(fā)風險并改善無遠處轉(zhuǎn)移生存期。大多數(shù)藥物的總生存獲益尚未確定。新輔助檢查點免疫療法正在成為臨床上可檢測和可切除的ⅲ期黑色素瘤的新標準，但尚未進入常規(guī)治療。

在切除的ⅲ期黑色素瘤中，與安慰劑相比，伊匹單抗輔助治療(抗ctla -4抗體)是第一種在無復發(fā)生存期和總生存期方面顯示出統(tǒng)計學顯著和有臨床意義獲益的檢查點免疫療法。然而，其安全性較差，未被作為標準治療。與伊匹單抗相比，輔助抗pd -1治療(納武利尤單抗或帕博利珠單抗)顯示出顯著且持久的無復發(fā)生存獲益。研究者分別在Checkmate-238131和EORTC 1325/KEYNOTE-054134 3期試驗中對切除的III期(以及對于Checkmate-238的IV期)黑色素瘤進行了研究。在兩項研究中，納武利尤單抗與伊匹單抗相比在無遠處轉(zhuǎn)移生存期方面有相似的顯著改善，但在總生存期方面沒有改善。納武利尤單抗和帕博利珠單抗的耐受性顯著優(yōu)于伊匹木單抗。

braf靶向和mek靶向療法也可用于40%的brafv600突變型黑色素瘤患者的輔助治療。在COMBI-AD試驗中，與安慰劑相比，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼顯著延長無復發(fā)生存期(HR 0.47, 95% CI 0.39 ~ 0.58;0.001)和無遠處轉(zhuǎn)移生存率(HR 0.51, 95% CI 0.40 ~ 0.65;0.001)。然而，與檢查點免疫治療相關的一些毒性不同，braf靶向治療的毒性可逆性可能為低危ⅲ期BRAFV600突變陽性黑色素瘤患者提供了更有利的風險-獲益特征。

在2010年之前，與不可切除的局部區(qū)域(即區(qū)域淋巴結和轉(zhuǎn)運中的轉(zhuǎn)移，ⅲ期)或遠處部位(即ⅳ期)相關的黑色素瘤預后較差。由于化療無效，而傳統(tǒng)的過繼細胞(即腫瘤浸潤淋巴細胞)療法僅適用于少數(shù)患者，只有不到10%的晚期黑色素瘤患者能存活數(shù)年以上。靶向治療和更令人印象深刻的檢查點免疫療法的出現(xiàn)顯著改善了結局。目前，約50%的患者可獲得持久的疾病控制和可能的治愈。因此，一旦診斷為致死性疾病，晚期黑色素瘤的預后已發(fā)生轉(zhuǎn)變。

藥物治療

與輔助治療一樣，晚期BRAF突變型黑色素瘤患者可接受BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合靶向治療。三種聯(lián)合治療方案(即達拉非尼+曲美替尼、維莫非尼+科比替尼和恩可非尼+比美替尼)的初始緩解率高，幾乎所有患者的腫瘤均有一定程度的消退，伴有癥狀迅速改善。毒性輕微且可逆，雖然尚未開展直接比較試驗，但各試驗之間的比較提示，恩可非尼+比美替尼是三種治療方案中活性最強、毒性最小的治療方案。

檢查點免疫療法(即靶向PD-1、CTLA-4和LAG-3)適用于braf突變型和野生型黑色素瘤患者。雖然檢查點抑制劑的初始活性低于靶向治療，但在許多患者中，它們有可能持久控制疾病，并可能治愈疾病(盡管代價是發(fā)生免疫相關不良事件)。伊匹木單抗是第一種在晚期黑色素瘤中顯示出總生存期改善的藥物。雖然緩解率低(10 ~ 15%)，但約有20%的患者生存超過10年?？筽d -1抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab)的療效優(yōu)于伊匹木單抗，緩解率(33% ~ 44%)和生存率(5年無進展生存率38 ~ 44%)較高，毒性較低。伊匹木單抗(3 mg/kg)聯(lián)合納武利尤單抗(1 mg/kg)的緩解率(58%)和5年無進展生存率(52%)是迄今所有免疫療法中最高的，但代價是毒性更頻繁和嚴重。目前尚無比較納武利尤單抗+瑞特利單抗與伊匹木單抗+納武利尤單抗的數(shù)據(jù)。

晚期黑色素瘤有多種全身性治療方案，治療方案的選擇具有挑戰(zhàn)性。在BRAF突變患者中，與靶向治療相比，伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗一線治療的療效似乎優(yōu)于二線治療。PD-L1狀態(tài)并不是排除基于pd -1的免疫治療的有用生物標志物，也不能確定單藥還是聯(lián)合免疫治療更合適。似乎從伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療中獲益最大的患者包括有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的患者。在常規(guī)臨床實踐中，除了BRAF突變狀態(tài)外，沒有足夠穩(wěn)健的標志物可指導治療決策。

盡管在過去10年中取得了一些進展，但仍有約一半的晚期黑色素瘤患者死于黑色素瘤，我們需要新的治療方法。過繼細胞(即腫瘤浸潤淋巴細胞)療法已經(jīng)復蘇，數(shù)據(jù)顯示其在抗pd -1難治性情況下具有活性。然而，治療費用昂貴、費力且有毒性，限制了其在許多患者中的應用潛力。一些新藥，包括個體化黑色素瘤疫苗(基于mrna或使用其他新興技術)或靶向免疫檢查點(如TIGIT、LAG-3)、免疫細胞(如雙特異性T細胞銜接器、嵌合抗原受體T細胞)、腫瘤微環(huán)境或脈管系統(tǒng)等藥物，在早期試驗中已顯示出前景，但還需要一線、二線或三線的隨機數(shù)據(jù)。

由于診斷準確性(即將真正的惡性腫瘤與良性腫瘤區(qū)分開來)、預后準確性(即確定哪些患者在手術切除后會復發(fā)，哪些患者不會復發(fā))以及在預測有疾病復發(fā)的患者中對藥物治療的精準選擇等方面的提高，預計黑色素瘤死亡人數(shù)將在未來10年內(nèi)繼續(xù)減少。這些改進將得到診斷和預測工具的支持，這些工具將黑色素瘤的經(jīng)典臨床病理特征與腫瘤、腫瘤微環(huán)境和宿主因素的多組學分析相結合，并將依賴于借助大型數(shù)據(jù)庫的AI程序改進的臨床和組織病理學成像的進展。然而，通過減少紫外線過度暴露來預防新發(fā)黑色素瘤和更早發(fā)現(xiàn)具有致死或轉(zhuǎn)移潛能的較薄腫瘤仍然是兩項最值得關注的公共衛(wèi)生干預措施，它們將降低皮膚黑色素瘤的發(fā)病率和死亡率。