雖然癌癥通常被認為是一種由體細胞突變驅(qū)動的基因疾病，但癌癥中的表觀遺傳改變非常普遍。神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病和結(jié)直腸癌經(jīng)常表現(xiàn)為“甲基化表型”，其特征是CpG島和其他富含CpG的序列元件的高度甲基化。

過度的DNA甲基化已被證明可以沉默抑癌基因的啟動子，它還可以破壞被稱為“絕緣子”的非編碼調(diào)控元件，導(dǎo)致異常的增強子-啟動子相互作用，具有誘導(dǎo)致癌基因的潛力。

作為一個名副其實的表觀遺傳標記，DNA甲基化可以通過細胞分裂進行遺傳，然而，大多數(shù)腫瘤中的表觀遺傳變異性阻礙了我們區(qū)分其究竟發(fā)揮了癌癥驅(qū)動作用還是僅僅作為一種伴隨事件。此外，目前我們還缺乏體外和體內(nèi)實驗?zāi)Ｐ蛠眚炞C和功能表征潛在的驅(qū)動性表觀遺傳病變。

2023年7月25日，丹娜-法伯癌癥研究所的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Modeling epigenetic lesions that cause gliomas 的研究論文。

雖然癌癥通常源于細胞中DNA的突變及其他改變，但這項最新研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤是由于表觀基因組的變化而產(chǎn)生的，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了通過靶向表觀基因組來抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療潛力。神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以由表觀遺傳變化所驅(qū)動，這提示我們，針對這些變化的新型化療藥物可能是阻止腦腫瘤生長的關(guān)鍵。

異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的腫瘤，包括低級別膠質(zhì)瘤和某些白血病，表現(xiàn)出嚴重的DNA高度甲基化。突變的IDH產(chǎn)生新形態(tài)酶活性，產(chǎn)生高水平的2-羥基戊二酸（2HG），這是一種DNA去甲基化酶的抑制劑。在IDH突變的膠質(zhì)瘤中，高度甲基化被認為會影響抑癌基因，盡管精確的靶點尚未明確。高度甲基化還會破壞CTCF絕緣子，潛在地改變拓撲相關(guān)結(jié)構(gòu)域組織，并允許增強子異常激活原癌基因。

然而，盡管有來自人類腫瘤的證據(jù)，但這些表觀遺傳改變增強祖細胞增殖和/或轉(zhuǎn)化的能力尚未得到證實。此外，IDH突變還影響組蛋白去甲基化酶和其他鐵依賴性羥化酶。因此，IDH突變和相關(guān)的高度甲基化驅(qū)動腫瘤發(fā)生的機制仍然存在爭議。

雖然IDH突變膠質(zhì)瘤比IDH正常膠質(zhì)瘤的預(yù)后更好，但它仍然是無法治愈的，最終是致命的。而研究這些低級別腫瘤的實驗?zāi)Ｐ蛧乐夭蛔恪?/p>

總的來說，破壞調(diào)控元件的表觀遺傳損傷是潛在的癌癥驅(qū)動因素，但我們?nèi)狈嶒災(zāi)Ｐ蛠眚炞C它們的致癌作用。

在這項最新研究中，研究團隊模擬了異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)的畸變，其表現(xiàn)為DNA高度甲基化。研究團隊將重點放在PDGFRA癌基因附近的CTCF絕緣子上，該絕緣子在這些腫瘤中經(jīng)常被甲基化破壞。

該研究證明了，破壞小鼠的少突膠質(zhì)祖細胞（OPC）的同線絕緣子（syntenic insulator）允許OPC特異性增強子接觸并誘導(dǎo)Pdgfra，從而增加其增殖。該研究還發(fā)變了第二種損傷，Cdkn2a腫瘤抑制因子的甲基化依賴性沉默，與OPC中的絕緣子丟失有關(guān)。Pdgfra絕緣子和Cdkn2a協(xié)同失活驅(qū)動體內(nèi)膠質(zhì)瘤發(fā)生。盡管基因座同線，但絕緣子僅在人類中富含CpG，這一特征可能會增加人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風險，但會使小鼠模型復(fù)雜化。這項研究證明了復(fù)發(fā)性表觀遺傳損傷在體外驅(qū)動OPC增殖和體內(nèi)膠質(zhì)瘤形成的能力。

總的來說，該研究確定了人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤中活性發(fā)生表觀遺傳改變的兩個基因——一個是驅(qū)動癌癥發(fā)生的致癌基因PDGFRA，一個是預(yù)防癌癥的抑癌基因CDKN2A。

在小鼠模型中，激活致癌基因和沉默抑癌基因的表觀基因組改變會同步刺激神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了通過靶向表觀基因組來抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療潛力。神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以由表觀遺傳變化所驅(qū)動，這提示我們，針對這些變化的新型化療藥物可能是阻止腦腫瘤生長的關(guān)鍵。