神經(jīng)退行性疾病治療市場(chǎng)正經(jīng)歷轉(zhuǎn)變。盡管該領(lǐng)域曾經(jīng)面臨高失敗率的問(wèn)題，包括后期試驗(yàn)中的失敗率，但最近該領(lǐng)域不斷取得新藥的批準(zhǔn)。例如，今年4月，Biogen和Ionis的Qalsody獲批用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）的一種亞型。這是繼去年9月Amylyx的Relyvrio之后的又一款新藥。今年5月，大冢制藥和靈北制藥的Rexulti成為了首個(gè)用于治療阿爾茨海默病躁動(dòng)癥的藥物。最近7月，衛(wèi)材和百健的Leqembi獲批用于治療阿爾茨海默病。

據(jù)估計(jì)，到2026年，該市場(chǎng)的規(guī)模將達(dá)到2166億美元。因此，許多公司都希望在這個(gè)市場(chǎng)中分一杯羹。本文將盤點(diǎn)12家擁有治療阿爾茨海默病、漸凍人癥、帕金森病和亨廷頓病產(chǎn)品的公司，這些公司正朝著這一目標(biāo)邁進(jìn)。

阿爾茨海默病通常被視為藥物開發(fā)的墳?zāi)?。一?xiàng)研究顯示，2004 年至 2021 年間，有近 100 種化合物在二期或三期研究中失敗。因此，雖然商業(yè)機(jī)會(huì)相當(dāng)大，但風(fēng)險(xiǎn)同樣很高，投資也較難。

Leqembi 的獲批凸顯了整個(gè)神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域監(jiān)管的靈活性。禮來(lái)公司的多那尼單抗可能也不遠(yuǎn)了。至少有十幾家公司的阿爾茨海默氏癥產(chǎn)品正在進(jìn)行 III 期研究。以下是下一步可能進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品。

禮來(lái)公司

在美國(guó)食品及藥物管理局于今年 1 月拒絕了多那尼單抗的加速審批后，上周報(bào)告的 TRAILBLAZER-ALZ 2 III 期研究的全部數(shù)據(jù)可能會(huì)讓禮來(lái)公司的多那尼單抗重獲批準(zhǔn)。該公司表示，它已在第二季度提交了該藥的傳統(tǒng)批準(zhǔn)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)美國(guó)食品及藥物管理局將在今年年底做出決定。

禮來(lái)還正在進(jìn)行 remternetug 的 III 期研究，并于 2023 年 4 月公布了該藥的 I 期陽(yáng)性數(shù)據(jù)。禮來(lái)公司的第三個(gè)阿爾茨海默氏癥候選藥物索拉尼單抗（solanezumab）未能減緩處于臨床前階段患者的認(rèn)知能力下降，也未能降低進(jìn)展為無(wú)癥狀阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此該公司表示將把精力集中在多納單抗（donanemab）和remternetug上。索拉尼單抗只與可溶性淀粉樣蛋白-β蛋白結(jié)合，而另外兩種藥物則針對(duì)已經(jīng)積聚的淀粉樣蛋白斑塊，并成功清除了試驗(yàn)參與者體內(nèi)的斑塊。

Axsome Therapeutics

AXS-05于2022年8月獲批用于治療重度抑郁障礙（上市名稱為Auvelity），幾個(gè)月后，該藥在阿爾茨海默病躁動(dòng)癥方面的III期治療結(jié)果呈陽(yáng)性。早在 2020 年，美國(guó)食品及藥物管理局就已授予口服 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑 AXS-05 用于該適應(yīng)癥的突破性療法認(rèn)定。根據(jù)新數(shù)據(jù)，Axsome 公司表示將與 FDA 討論如何繼續(xù)推進(jìn)該項(xiàng)目。

Anavex 生命科學(xué)公司

在一項(xiàng)IIb/III期試驗(yàn)中，根據(jù)2022年12月公布的結(jié)果，服用ANAVEX?2-73（blarcamesine）的患者認(rèn)知功能有所改善。Anavex公司表示，將根據(jù)這些數(shù)據(jù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)商，為歐洲、亞太地區(qū)和美國(guó)的患者提供ANAVEX?2-73。

TauRx 制藥公司

盡管TRx-237-007（即甲磺酸氫溴酸甲硫氨酸（HMTM））在2016年的一項(xiàng)III期試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但TauRx并沒(méi)有中止該口服候選藥物的開發(fā)。去年 6 月，另一項(xiàng)名為 "LUCIDITY "的 III 期試驗(yàn)也取得了積極成果，減緩了阿爾茨海默病患者的衰退速度。該公司表示，它將爭(zhēng)取在英國(guó)獲得批準(zhǔn)，英國(guó)藥品與保健品監(jiān)管局已向 HMTM 頒發(fā)了創(chuàng)新通行證，旨在加速該藥的開發(fā)和批準(zhǔn)。

AB 科學(xué)公司

今年2月，AB Science公司宣布，口服酪氨酸激酶抑制劑馬西替尼（masitinib）III期試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)已發(fā)表在《阿爾茨海默病研究與治療》（Alzheimer's Research & Therapy）雜志上，數(shù)據(jù)顯示該藥達(dá)到了減緩阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力下降的主要終點(diǎn)。該研究還獲得了非顯著性數(shù)據(jù)，顯示出整體改善的趨勢(shì)。不過(guò)，該公司并未透露其尋求監(jiān)管部門批準(zhǔn)的計(jì)劃。AB Science 還在 ALS 患者中測(cè)試了馬西替尼，并于 2019 年公布了有希望的 II/III 期結(jié)果。III期確證研究的招募工作正在進(jìn)行中。

早在2017年，F(xiàn)DA就根據(jù)日本的臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)了三菱田邊的Radicava，這是20多年來(lái)首個(gè)ALS新藥。去年，Amylyx公司的Relyvrio根據(jù)阿爾茨海默病患者二期試驗(yàn)的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)獲得了監(jiān)管綠燈。最近，Biogen 和 Ionis 的 Qalsody 也上市了，盡管其 III 期試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)。肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）未滿足的醫(yī)療需求很高。現(xiàn)在，又有兩家公司的晚期產(chǎn)品可能在不久之后就會(huì)得到監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

大腦風(fēng)暴細(xì)胞治療公司

對(duì)于 BrainStorm 的 NurOwn（一種治療 ALS 的自體細(xì)胞療法）來(lái)說(shuō)，它的發(fā)展可謂一波三折。2021 年，由于該療法的安慰劑反應(yīng)較高，F(xiàn)DA 稱 III 期試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有提供足夠的證據(jù)支持該療法，因此該公司選擇不提交 BLA。BrainStorm 最終于 2022 年 8 月提交了申請(qǐng)，但 FDA 于 11 月拒絕了該申請(qǐng)。BrainStorm 呼吁該機(jī)構(gòu)重新考慮，并獲得了咨詢委員會(huì)在 9 月份的批準(zhǔn)。本月早些時(shí)候，該公司宣布了正在進(jìn)行的 III 期研究的積極生物標(biāo)志物讀數(shù)。

Seelos Therapeutics

Seelos 于 2023 年 2 月完成了其 ALS 產(chǎn)品 SLS-005 （trehalose）的 II/III 期研究的入組工作。與此同時(shí)，該公司正在實(shí)施一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病與中風(fēng)研究所資助的 "擴(kuò)大準(zhǔn)入計(jì)劃"（Expanded Access Program），該計(jì)劃將招募不符合試驗(yàn)條件的 ALS 患者。

海藻糖是一種天然糖分子，于2020年11月獲得美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）的 "孤兒藥 "認(rèn)定。通過(guò)輸注，該分子被認(rèn)為能促進(jìn)大腦自噬，從而清除 ALS 特征性的毒性蛋白質(zhì)聚集。公司預(yù)計(jì)將在年底前獲得 II/III 期試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。

幾十年來(lái)，帕金森病患者可以使用左旋多巴和卡比多巴來(lái)幫助控制癥狀。后者確保前者不會(huì)在血液中分解，而是進(jìn)入大腦，在大腦中轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。

時(shí)至今日，大多數(shù)正在研發(fā)的帕金森病藥物都是針對(duì)帕金森病的癥狀，這些癥狀通常與運(yùn)動(dòng)有關(guān)。但是，該領(lǐng)域正越來(lái)越多地轉(zhuǎn)向所謂的疾病修飾性實(shí)驗(yàn)治療。此外，一些公司正在努力改進(jìn)左旋多巴等控制癥狀藥物的給藥方式。根據(jù) DelveInsight 2023 年 4 月的一份報(bào)告，目前共有 120 多家公司致力于開發(fā)帕金森病療法。

艾伯維

今年 3 月，艾伯維公司的 ABBV-951（福斯卡比多巴/福斯左旋多巴）遭遇挫折，它收到了美國(guó)食品藥品管理局的完全回復(fù)函，拒絕批準(zhǔn)其皮下注射制劑用于治療帕金森氏癥的運(yùn)動(dòng)性波動(dòng)。

Foscarbidopa 和 foslevodopa 是一種原藥，旨在體內(nèi)激活。盡管 III 期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)沒(méi)有引起安全方面的擔(dān)憂，而且療效良好，但 FDA 表示需要更多有關(guān)皮下泵裝置的數(shù)據(jù)。"我們將繼續(xù)與 FDA 密切合作，致力于盡快為受這種疾病影響的患者提供這種治療方案，"公司 CSO 兼研發(fā)高級(jí)副總裁 Thomas Hudson 在一份聲明中說(shuō)。

三菱田邊制藥公司

今年 1 月，三菱田邊制藥公司報(bào)告了其全資子公司 NeuroDerm 正在開發(fā)的皮下注射 ND0612 的 III 期試驗(yàn)結(jié)果。新的試驗(yàn)結(jié)果表明，與補(bǔ)充口服左旋多巴/卡比多巴相比，與補(bǔ)充口服左旋多巴/卡比多巴相結(jié)合，該療法能更好地控制帕金森癥狀。該公司在新聞稿中表示，預(yù)計(jì)今年將向美國(guó)食品藥品管理局提交 ND0612 申請(qǐng)批準(zhǔn)。

安諾維斯

去年8月，Annovis Bio公司宣布，該公司的buntanetap口服療法用于早期帕金森病的臨床試驗(yàn)，首例患者已經(jīng)服藥。這項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)（NCT05357989）是在美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)該公司開始招募多達(dá)450名特發(fā)性（病因不明）帕金森病患者后不久啟動(dòng)的。

在本文涉及的神經(jīng)退行性疾病中，亨廷頓病可能是受到關(guān)注最少的一種。目前只有十幾種潛在的治療方法進(jìn)入了中期試驗(yàn)階段，只有兩種方法在關(guān)鍵的 III 期研究中取得了成果。

神經(jīng)干細(xì)胞生物科學(xué)公司

6 月，研究人員在《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》（The Lancet Neurology）雜志上發(fā)表了纈苯嗪治療亨廷頓氏病相關(guān)不自主運(yùn)動(dòng)（舞蹈癥）的 III 期試驗(yàn)結(jié)果。該研究達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)，最早在用藥第二周就減輕了患者的癥狀嚴(yán)重程度。FDA 此前已接受了 Neurocrine Biosciences 提交的補(bǔ)充 NDA，并將 PDUFA 日期定在了 2023 年 8 月 20 日。纈苯嗪已被批準(zhǔn)用于治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，這是一種因服用治療某些精神疾病的藥物而導(dǎo)致面部和肢體運(yùn)動(dòng)障礙的疾病。

Prilenia Therapeutics

盡管普利多哌啶的 III 期試驗(yàn)未能在主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)上達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與安慰劑相比，該藥在疾病進(jìn)展、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知結(jié)果測(cè)量方面帶來(lái)了有臨床意義的改善，普利尼亞公司在 4 月份的美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上宣布了這一消息。

美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已授予普利多匹定（一種口服 sigma-1 受體激動(dòng)劑）亨廷頓氏病孤兒藥和快速通道資格，以及 ALS 孤兒藥資格。在后一種適應(yīng)癥方面，該公司于 2 月份公布了第二階段的研究結(jié)果，雖然也沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但顯示出了一些有益的效果。