2023年7月24日，Alnylam宣布與羅氏公司達(dá)成戰(zhàn)略協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Alnylam用于治療高血壓的在研RNAi療法zilebesiran，該療法目前正處于第二階段開(kāi)發(fā)階段。雙方的合作有助于制定大膽的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，目標(biāo)是在全球范圍內(nèi)顛覆高血壓治療模式，同時(shí)推進(jìn)Alnylam的P5x25 戰(zhàn)略。

根據(jù)協(xié)議條款，Alnylam將獲得3.1億美元的預(yù)付款，并有資格獲得額外的付款，包括未來(lái)幾年的開(kāi)發(fā)里程碑付款，以及監(jiān)管和銷(xiāo)售里程碑付款，潛在交易價(jià)值高達(dá)28億美元。

Alnylam和羅氏將在美國(guó)共同商業(yè)化zilebesiran，并平分利潤(rùn)。羅氏獲得了zilebesiran在美國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，Alnylam以換取zilebesiran在美國(guó)以外地區(qū)凈銷(xiāo)售額的低兩位數(shù)版稅。

此外，Alnylam將領(lǐng)導(dǎo)首個(gè)適應(yīng)癥的聯(lián)合臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，羅氏有權(quán)參與其中，包括在zilebesiran提交監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)之前的心血管結(jié)果試驗(yàn)，所有開(kāi)發(fā)成本由Alnylam（40%）和羅氏（60%）共同分擔(dān)。羅氏可能在未來(lái)領(lǐng)導(dǎo)其他適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。

Zilebesiran是一款靶向肝臟表達(dá)血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）的RNAi藥物，目前處于II期開(kāi)發(fā)階段。2023年7月19日，Zilebesiran治療高血壓的I期研究結(jié)果在NEJM雜志上正式發(fā)表。

在一項(xiàng) 1 期研究中，與安慰劑相比，Zilebesiran能劑量依賴(lài)性地降低血清血管緊張素原（AGT），實(shí)現(xiàn)強(qiáng)直性血壓控制，24 小時(shí)內(nèi)血壓持續(xù)降低，單次劑量≥200 毫克后血壓降低可持續(xù) 6 個(gè)月。Zilebesiran還表現(xiàn)出可接受的安全性，支持繼續(xù)進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。Alnylam 公司的 KARDIA 2 期臨床項(xiàng)目正在研究齊來(lái)比西蘭的安全性和有效性，該藥既可作為單一療法（KARDIA-1），也可與三種標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥物之一聯(lián)用（KARDIA-2）。根據(jù)積極的 1 期數(shù)據(jù)，Zilebesiran 有可能成為一種最佳的疾病治療方法，特別是為心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的高血壓患者帶來(lái)變革性的益處。Zilebesiran可能采用一年兩次的皮下給藥方案，因此也有可能提高治療的依從性。此外，Zilebesiran 還可能對(duì)其他潛在的心血管適應(yīng)癥有效，這些適應(yīng)癥的需求尚未得到滿足。

關(guān)于 Zilebesiran

Zilebesiran是一種針對(duì)血管緊張素原（AGT）的皮下注射RNAi療法，目前處于2期臨床開(kāi)發(fā)階段，用于治療高血壓，適用于高需求人群。AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的最上游前體，該級(jí)聯(lián)在血壓（BP）調(diào)節(jié)中的作用已得到證實(shí)，抑制AGT具有公認(rèn)的抗高血壓效果。Zilebesiran 可抑制 AGT 在肝臟中的合成，從而可能導(dǎo)致 AGT 蛋白的持久減少，最終導(dǎo)致血管收縮素 (Ang) II 的減少。Zilebesiran采用了Alnylam公司的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)強(qiáng)化（ESC+）GalNAc-共軛物技術(shù)，可以皮下注射，具有更高的選擇性和更廣的治療指數(shù)。Zilebesiran的安全性和有效性尚未得到FDA、EMA或任何其他衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的確認(rèn)或評(píng)估。

關(guān)于高血壓

高血壓是一種復(fù)雜的多因素疾病，大多數(shù)主要指南將其臨床定義為收縮壓 (SBP) 超過(guò) 140 mm Hg 和/或舒張壓 (DBP) 超過(guò) 90 mm Hg，但 AHA/ACC 指南將 SBP 超過(guò) 130 mm Hg 和/或 DBP 超過(guò) 80 mm Hg 定義為較低的閾值。全球有超過(guò) 10 億人患有高血壓。1 僅在美國(guó)，就有約 47% 的成年人患有高血壓，其中一半以上的患者在接受藥物治療后血壓仍高于目標(biāo)值。盡管抗高血壓藥物已經(jīng)上市，但仍有大量醫(yī)療需求未得到滿足，特別是考慮到現(xiàn)有每日口服藥物的依從性差，以及每日血壓峰值和谷值效應(yīng)，導(dǎo)致血壓控制不穩(wěn)定，增加了中風(fēng)、心臟病發(fā)作和過(guò)早死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于 RNAi

RNAi（RNA 干擾）是一種基因沉默的自然細(xì)胞過(guò)程，是當(dāng)今生物學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域最有前途、發(fā)展最快的前沿領(lǐng)域之一。它的發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為 "每十年左右發(fā)生一次的重大科學(xué)突破"，并獲得了 2006 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。通過(guò)利用細(xì)胞中發(fā)生的天然 RNAi 生物過(guò)程，一類(lèi)被稱(chēng)為 RNAi 療法的新藥現(xiàn)已成為現(xiàn)實(shí)。小干擾 RNA（siRNA）是介導(dǎo) RNAi 的分子，構(gòu)成了 Alnylam 公司的 RNAi 治療平臺(tái)，它通過(guò)有效抑制編碼致病蛋白或疾病途徑蛋白的基因前體信使 RNA（mRNA），從而阻止它們的產(chǎn)生，從而在當(dāng)今藥物的上游發(fā)揮作用。這是一種革命性的方法，有可能改變對(duì)遺傳病和其他疾病患者的治療。

關(guān)于 Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam Pharmaceuticals 公司（納斯達(dá)克股票代碼：ALNY）率先將 RNA 干擾（RNAi）技術(shù)轉(zhuǎn)化為一類(lèi)全新的創(chuàng)新藥物，有望改變那些飽受罕見(jiàn)病和流行病折磨、需求尚未得到滿足的人們的生活。RNAi 療法以諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)科學(xué)為基礎(chǔ)，是一種強(qiáng)大的、經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的方法，可產(chǎn)生變革性藥物。自 2002 年成立以來(lái)，Alnylam 一直引領(lǐng)著 RNAi 革命，并將繼續(xù)實(shí)現(xiàn)將科學(xué)可能性轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)的大膽愿景。Alnylam 的商業(yè) RNAi 治療產(chǎn)品包括 ONPATTRO（patisiran）、AMVUTTRA（vutrisiran）、GIVLAARI（givosiran）、OXLUMO（lumasiran）和 Leqvio（inclisiran）。