乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。腫瘤轉(zhuǎn)移是實(shí)體瘤患者死亡的重要原因。許多文章報(bào)道了選擇性剪接在乳腺癌中的重要作用。Hahn等人。發(fā)現(xiàn)QKI和RBFOX1協(xié)同調(diào)節(jié)編碼肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白FLNB的基因的剪接，從而誘導(dǎo)乳腺癌的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。

在MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞中敲除HNRNPF、HNRNPH1和HNRNPK可促進(jìn)促凋亡基因Mcl-1s(跳過外顯子2)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，延緩乳腺癌的發(fā)展。

圖片來源：https:///10.1038/s41401-023-01116-4

近日，來自暨南大學(xué)的研究者們在Acta Pharmacologica Sinica雜志上發(fā)表了題為“Truncated SCRIB isoform promotes breast cancer metastasis through HNRNP A1 mediated exon 16 skipping”的文章，該研究為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)和候選藥物。

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其轉(zhuǎn)移性死亡率較高。Scrib是一種主要分布在細(xì)胞膜上的支架蛋白，是一種潛在的腫瘤抑制因子。Scrib的錯(cuò)誤定位和異常表達(dá)可刺激EMT通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Scrib有兩種通過選擇性剪接產(chǎn)生的亞型(帶或不帶外顯子16)。

在本研究中，研究者研究了Scrib亞型在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用及其調(diào)控機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)，與全長異構(gòu)體(Scrib-L)相比，截短的Scrib異構(gòu)體(Scrib-S)在高轉(zhuǎn)移的MDA-MB-231細(xì)胞中過表達(dá)，該細(xì)胞通過激活ERK通路促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。Scrib-S對催化磷酸酶亞單位PPP1CA的親和力低于Scrib-L，這可能是兩種異構(gòu)體在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用不同的原因之一。

通過基于CLIP、RIP和MS2-GFP的實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)異質(zhì)核糖核蛋白A1(HnRNP A1)通過與Scrib內(nèi)含子15上富含AG的序列caggauggaggccccccgugccgag結(jié)合，促進(jìn)了Scrib外顯子16的跳躍。

根據(jù)該結(jié)合序列設(shè)計(jì)的Scrib反義寡核苷酸(ASO-Scrib)轉(zhuǎn)染MDAMB-231細(xì)胞，不僅有效地抑制了hnRNPA1與Scrib Pre-MRNA的結(jié)合，抑制了Scrib-S的產(chǎn)生，而且逆轉(zhuǎn)了hnRNPA1激活ERK通路，抑制了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

HnRNP A1調(diào)節(jié)Scrib外顯子16跳躍促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移

圖片來源：https:///10.1038/s41401-023-01116-4

綜上所述，本研究表明hnRNP A1調(diào)控Scrib的選擇性剪接，并促進(jìn)SCRIBS的產(chǎn)生，從而增加乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。這些結(jié)果是RRM基序缺失的結(jié)果，該基序喪失了hnRNPA1準(zhǔn)確識(shí)別Scrib prem RNA的能力或抑制Scrib-S的形成，從而促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

此外，ASO-Scrib有效地抑制了hnRNP A1對Scrib選擇性剪接的調(diào)節(jié)，從而抑制了乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移。因此，hnRNPA1對Scrib選擇性剪接的調(diào)控是治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的一種有前途的策略。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Bin Zhang et al. Truncated SCRIB isoform promotes breast cancer metastasis through HNRNP A1 mediated exon 16 skipping. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jul 4. doi: 10.1038/s41401-023-01116-4.