說(shuō)起β淀粉樣蛋白，最近可謂是好消息連連，先是備受期待的Lecanemab（BAN2401）轉(zhuǎn)為正式獲批，然后就接著Donanemab的精彩3期臨床研究結(jié)果，或許年底之前，我們就又能擁有第三款基于Aβ的阿爾茨海默病（AD）新藥了。

如此繁榮景象，和幾年前時(shí)不時(shí)就跳出一個(gè)新聞宣布新藥開(kāi)發(fā)失敗真不可同日而語(yǔ)。

當(dāng)然，這也不是說(shuō)從此以后Aβ藥物就前途一片光明，關(guān)于Aβ在AD病理中的作用，我們還有很多的不了解，Aβ藥物研究此前存在的問(wèn)題今后也依然不會(huì)消失，徹底搞清上下游機(jī)制，才是解決難題的關(guān)鍵點(diǎn)。

近期，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院宋偉宏團(tuán)隊(duì)在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療（STTT）》雜志發(fā)表綜述文章，系統(tǒng)性地討論了基于Aβ的AD療法所面臨的挑戰(zhàn)，文內(nèi)還捋順了過(guò)去30年來(lái)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)的演變，非常值得一讀。文章的通訊作者為宋偉宏教授和張韻副教授。

1984年，Glenner和Wong發(fā)現(xiàn)Aβ是AD病理表現(xiàn)中淀粉樣斑塊的核心組分，自此，Aβ就站在了AD研究舞臺(tái)的最中央，認(rèn)為Aβ為AD進(jìn)展最主要驅(qū)動(dòng)力的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)也成為了AD發(fā)病機(jī)制最受認(rèn)可的理論。

首先讓我們來(lái)回顧一下Aβ到底是怎么回事吧。

Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）裂解而成。在正常情況下，APP通過(guò)非淀粉樣蛋白生成途徑完成一系列切割，但是在AD中，該過(guò)程更傾向于通過(guò)淀粉樣蛋白生成途徑進(jìn)行，詳細(xì)過(guò)程可以參考下圖，其中關(guān)鍵的兩個(gè)酶是BACE1和γ分泌酶。

Aβ的生成過(guò)程

有豐富的遺傳學(xué)證據(jù)支持，Aβ就是AD中的那個(gè)大魔王。

唐氏綜合征（DS）患者由于3條21號(hào)染色體而具有額外的APP基因，他們會(huì)表現(xiàn)出典型的AD神經(jīng)病理學(xué)，包括淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)；APP、早老素1/2（PSEN1/2）基因的突變會(huì)增加Aβ的產(chǎn)生，從而提升Aβ42/Aβ40、促進(jìn)斑塊形成，它們也是常染色體顯性遺傳早發(fā)性家族性AD（FAD）的病因；冰島人群中發(fā)現(xiàn)的APP突變減少了Aβ的產(chǎn)生，因此具有對(duì)AD的保護(hù)作用；遲發(fā)性散發(fā)性AD（SAD）的諸多風(fēng)險(xiǎn)因素被認(rèn)為與Aβ形成和清除有關(guān)……

不論怎么看，Aβ在AD進(jìn)展中都有著至關(guān)重要的作用。

1992年，Hardy和Higgins提出了淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)，假設(shè)大腦中的Aβ沉積是AD發(fā)病的起點(diǎn)，導(dǎo)致隨后的tau纏結(jié)、神經(jīng)元丟失/功能障礙以及認(rèn)知下降。這一假說(shuō)在隨后的漫長(zhǎng)年月中不斷得到新的證據(jù)補(bǔ)充，并成為AD病理研究的中流砥柱。

淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)的里程碑事件

黃框：主要研究成果；藍(lán)框：Aβ毒理研究；綠框：診斷應(yīng)用；橙框：重要的AD抗Aβ療法

隨著新證據(jù)的不斷出現(xiàn)，我們對(duì)“究竟到底什么在毒害神經(jīng)元”這一問(wèn)題的認(rèn)知改變是最大的。

Aβ以可溶性單體形式分泌，單體隨后經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的交聯(lián)轉(zhuǎn)變?yōu)楣丫垠w、原纖維等聚集體，并最終形成斑塊。起初，研究重點(diǎn)都關(guān)注于大的不溶性Aβ原纖維，但近年來(lái)的研究結(jié)果顯示，Aβ低聚物才是真的“毒辣”。

Aβ沉積過(guò)程及生理學(xué)效應(yīng)

Aβ寡聚體的負(fù)面影響頗多，它能直接與細(xì)胞膜的脂質(zhì)和膽固醇成分相互作用，形成通道破壞膜完整性和通透性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，同時(shí)，富含膽固醇的脂筏為Aβ合成提供了理想環(huán)境并促進(jìn)了Aβ與膜的相互作用。

Aβ寡聚體還會(huì)改變突觸的形態(tài)和密度，導(dǎo)致突觸可塑性受損，這是AD早期的關(guān)鍵病理表現(xiàn)，也與患者認(rèn)知下降密切相關(guān)。值得注意的是，這一過(guò)程中tau蛋白似乎也有角色，多項(xiàng)研究顯示，缺失tau蛋白可防止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元功能障礙。

Aβ與tau之間的關(guān)系相輔相成，Aβ可通過(guò)CDK5、GSK3等加速tau蛋白過(guò)度磷酸化，還影響tau的聚集和纏結(jié)形成；另一方面，tau蛋白的毒性狀態(tài)也影響Aβ的產(chǎn)生，敲除APP/PS1小鼠中的tau基因能夠抑制APP的淀粉樣蛋白生成途徑和Aβ產(chǎn)生。

除此之外，Aβ寡聚體在誘發(fā)神經(jīng)炎癥、誘導(dǎo)線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激、改變神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)、損害大腦網(wǎng)絡(luò)等方面都有影響。

一直以來(lái)，AD都面臨著缺少有效治療的困境。在aducanumab出現(xiàn)之前，AD僅有5種療法，都只針對(duì)AD癥狀進(jìn)行緩解，無(wú)法真正改變疾病進(jìn)程。

在AD新藥研發(fā)賽道中，Aβ是備受關(guān)注的靶點(diǎn)。根據(jù)ALZFORUM統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，截至2023年3月，共有298種新療法在研，其中76種以Aβ為靶點(diǎn)，按機(jī)制可大致分為四類(lèi)：①減少Aβ形成，②增加Aβ降解和清除，③中和可溶性Aβ寡聚體，④直接抑制Aβ聚集。

目前，aducanumab和lecanemab拿到FDA的通行證，在此之前已有38種藥物因無(wú)效或毒副作用中止開(kāi)發(fā)。

BACE1抑制劑和γ分泌酶抑制劑在很早就走進(jìn)了死胡同。BACE1與許多其他天冬氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)相似，且活性位點(diǎn)的尺寸相對(duì)較大，很難被小分子精準(zhǔn)靶向，所有BACE1抑制劑已經(jīng)宣布停止研發(fā)。類(lèi)似的，γ分泌酶抑制劑也因?yàn)閲?yán)重的副作用終止了臨床研究。

比起小分子藥物，免疫療法更被看好。主動(dòng)免疫例如ALZ-101、ACI-24、ABvac、UB-311等AD疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中UB-311在2022年3月進(jìn)入了FDA的快速通道。

前文提及的aducanumab和lecanemab則屬于被動(dòng)免疫，除了這兩種之外，還有g(shù)antenerumab、crenezumab、donanemab、solanezumab進(jìn)入臨床階段。但同類(lèi)藥不同命，A和L已獲批，D眼看也在獲批路上，G/C/S卻效果不佳難以繼續(xù)了。

由此可見(jiàn)，抗Aβ療法的研發(fā)成功率屬實(shí)不高。阻礙之一就是，雖然Aβ寡聚體有細(xì)胞毒性，但是生理水平的可溶Aβ也有它固有的生物學(xué)功能，包括增強(qiáng)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）、刺激神經(jīng)元分化、提高大腦修復(fù)損傷、抑制氧化應(yīng)激、抗菌、抗腫瘤等。在治療時(shí)，必須考慮到這些功能——理想狀態(tài)下，應(yīng)當(dāng)更精確地靶向有毒的原纖維和低聚物，保留正常水平的Aβ單體。

Aβ的生理功能

同時(shí)，我們?cè)诨A(chǔ)研究和臨床研究上也有欠缺。

AD是一種復(fù)雜的疾病，受遺傳、生活方式和環(huán)境因素多方面影響，雖然我們現(xiàn)在已經(jīng)有了一些轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，但它們并不能真正地反應(yīng)遲發(fā)性AD的發(fā)展，一個(gè)例子就是，小鼠模型尚未復(fù)現(xiàn)AD患者中存在的廣泛神經(jīng)元丟失現(xiàn)象。

臨床方面，Aβ沉積時(shí)間實(shí)際上非常早，可能早于癥狀出現(xiàn)數(shù)十年，這就為尋找真正的治療窗口帶來(lái)了很大的困難。找到合適的生物標(biāo)志物來(lái)鑒別出AD的早期階段對(duì)于治療至關(guān)重要。

綜述中也討論了未來(lái)Aβ療法前行的方向。

研究者認(rèn)為，考慮到AD復(fù)雜的疾病表現(xiàn)，同時(shí)開(kāi)展針對(duì)多種病理的聯(lián)合療法，應(yīng)當(dāng)能夠更好地應(yīng)對(duì)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)。而基于機(jī)制的療法在無(wú)癥狀階段啟動(dòng)能夠取得更好的效果。

此外，源自人類(lèi)多能干細(xì)胞的3D腦類(lèi)器官的發(fā)展，為更好地模擬神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新方法。目前已經(jīng)有了三種AD表型的腦類(lèi)器官：以激動(dòng)劑誘導(dǎo)Aβ42產(chǎn)生；使用家族性AD患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制作類(lèi)器官；將患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中AOPE3轉(zhuǎn)化為APOE4制作散發(fā)性AD腦類(lèi)器官。問(wèn)題在于，當(dāng)前的腦類(lèi)器官培養(yǎng)時(shí)間還限制在6個(gè)月之內(nèi)，或許很難發(fā)展到“衰老”階段，制作有血管系統(tǒng)的腦類(lèi)器官應(yīng)該可以解決這個(gè)問(wèn)題。

用于早期篩查的有效生物標(biāo)志物也是必須的，近期也有新研究發(fā)現(xiàn)了有力的新標(biāo)志物，或許能夠改變當(dāng)前的診斷框架。