神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能障礙是導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因之一，例如星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞病變與肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓病和帕金森病，以及精神分裂癥和雙向情感障礙的發(fā)生和進展有關。

這意味著，用健康的人神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞替代病變的神經(jīng)膠質(zhì)細胞可能是一種有潛力的治療方法[1]，它們在移植后能夠分散并定植，產(chǎn)生新的星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。

在今天的《自然·生物技術》雜志上，丹麥哥本哈根大學和美國羅切斯特大學醫(yī)學中心轉(zhuǎn)化神經(jīng)醫(yī)學中心的研究團隊發(fā)表了最新研究成果[2]，他們證實，健康的人神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞（hGPC）能夠替代病變神經(jīng)膠質(zhì)細胞或衰老神經(jīng)膠質(zhì)細胞，移植后產(chǎn)生的健康神經(jīng)膠質(zhì)細胞相比“原住民”具有更強的增殖競爭優(yōu)勢。

研究人員認為，這一研究結(jié)果表明，老年人和神經(jīng)精神疾病患者的神經(jīng)膠質(zhì)細胞移植治療是高度可行的。

10年前，本研究的通訊作者，Steve Goldman教授首次報告了由人誘導性多能干細胞（hiPSC）分化出神經(jīng)膠質(zhì)細胞的可行性，移植給小鼠后，hGPC迅速增殖，超過了小鼠自身的神經(jīng)膠質(zhì)細胞[3]。

先前的研究僅限于將人類細胞移植到小鼠大腦中，而將人類細胞移植到另一人的大腦中能否有同樣的益處呢？為了解答這個問題，研究人員開展了這次研究。

他們首先將攜帶亨廷頓病相關基因突變的hGPC移植到新生小鼠的大腦中，很快，攜帶突變的神經(jīng)膠質(zhì)細胞就滲透到了小鼠紋狀體中，先是遷移到紋狀體白質(zhì)神經(jīng)束中擴增，然后就逐漸取代了小鼠本身的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，經(jīng)過36周的時間，人神經(jīng)膠質(zhì)嵌合小鼠模型就誕生了。

分化后攜帶突變的病變星形膠質(zhì)細胞缺乏健康對照的典型復雜結(jié)構(gòu)，并且表現(xiàn)出亨廷頓病相關異常纖維結(jié)構(gòu)。

為了治療小鼠，研究人員又將健康的人胚胎干細胞衍生的hGPC移植到了這些36周齡小鼠的紋狀體中。移植后，健康細胞以紋狀體為據(jù)點，逐漸分化、擴增，替代原生神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這個過程緩慢但持久，而且擴增的過程與原生膠質(zhì)細胞的消失是平行進行的。在競爭定植的過程中，外來膠質(zhì)細胞與原生膠質(zhì)細胞形成了相互排斥的域。

與對照組（下）相比，移植組在54周和72周時，外來膠質(zhì)細胞對原生膠質(zhì)細胞的替代進展

54周和72周齡時，外來健康膠質(zhì)細胞的有絲分裂分數(shù)明顯大于原生膠質(zhì)細胞，具有更強的增殖優(yōu)勢。盡管隨著小鼠和細胞的衰老，外來膠質(zhì)細胞的增殖優(yōu)勢逐漸變小，但仍然持續(xù)了超過72周，因此，它們的增殖優(yōu)勢持續(xù)時間實際上應該更久，超過這一實驗觀察時間。

由于移植的健康膠質(zhì)細胞通常比受體大腦內(nèi)的原生膠質(zhì)細胞年輕，因此，研究人員也希望知道，除了疾病狀態(tài)之外，衰老狀態(tài)下的原生膠質(zhì)細胞是否能被取代呢？

為此，他們將健康的人胚胎干細胞衍生的hGPC移植給了40周齡的健康嵌合小鼠，后面發(fā)生的事情與在亨廷頓病嵌合小鼠中發(fā)生的可以說是驚人地一致。

與對照組（又）相比，移植組在60周時，健康年輕膠質(zhì)細胞對衰老原生膠質(zhì)細胞的替代進展

研究人員還發(fā)現(xiàn)，隨著競爭的擴大，原生衰老膠質(zhì)細胞的凋亡率明顯升高，而且這種升高似乎是由它們和外來年輕膠質(zhì)細胞相互作用驅(qū)動的，因為接受了移植的嵌合小鼠的衰老膠質(zhì)細胞凋亡率明顯高于未接受移植的對照組。

在增殖競爭中，年輕健康膠質(zhì)細胞對衰老膠質(zhì)細胞的優(yōu)勢的分子信號，與年輕健康膠質(zhì)細胞對亨廷頓病膠質(zhì)細胞的分子信號有較高的相似程度，包括細胞周期中G2/M期評分更高，與蛋白質(zhì)合成功能相關的基因，例如核糖體基因和E2F家族，以及調(diào)節(jié)細胞生長和增殖的上游轉(zhuǎn)錄因子MYC和MYCN信號傳導的激活。

不過，衰老膠質(zhì)細胞相比亨廷頓病膠質(zhì)細胞，對年輕健康膠質(zhì)細胞的競爭的反應有一些不太一樣的地方，衰老膠質(zhì)細胞還是稍微上調(diào)了MYC和MYCN，以及核糖體基因的表達的，不像亨廷頓病膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出了下調(diào)趨勢，只是上調(diào)的程度無法與年輕健康膠質(zhì)細胞相匹配。

最后，研究人員分析了哪些基因特征能夠定義年輕hGPC的競爭優(yōu)勢。他們最終確定了6個轉(zhuǎn)錄因子，CEBPZ，CTCF，E2F1，MYC，NFYB和ETV4，它們的活性可以同時解釋年輕hGPC相對于普通衰老和亨廷頓病神經(jīng)膠質(zhì)細胞的競爭優(yōu)勢地位。

6個轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控網(wǎng)絡

因此，這項研究揭示了年輕hGPC相對于疾病和衰老相關神經(jīng)膠質(zhì)細胞的體內(nèi)競爭替代優(yōu)勢，表明了以健康的人類神經(jīng)膠質(zhì)細胞替代病變的神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞替代療法的潛在價值。

研究人員認為，盡管他們的研究是在具有固有局限性的模型系統(tǒng)中進行，但鑒于許多神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病中，神經(jīng)膠質(zhì)病理學與疾病的因果關聯(lián)已經(jīng)得到證實，這項研究觀察到的結(jié)果是具有臨床意義的。

參考文獻：

[1] Goldman, S. A. in Functional Neural Transplantation IV (eds Dunnett, S. B. & Bj?rklund, A.) 165–189 (Elsevier, 2017).

[2] Vieira, R., Mariani, J.N., Huynh, N.P.T. et al. Young glial progenitor cells competitively replace aged and diseased human glia in the adult chimeric mouse brain. Nat Biotechnol (2023). https:///10.1038/s41587-023-01798-5

[3] Wang S, Bates J, Li X, et al. Human iPSC-derived oligodendrocyte progenitor cells can myelinate and rescue a mouse model of congenital hypomyelination[J]. Cell stem cell, 2013, 12(2): 252-264.