截圖自Cell官網(wǎng)

總體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

“大腦的細(xì)胞組成及其空間分布規(guī)律是腦科學(xué)的基本問(wèn)題，其重要性類似于人類基因組計(jì)劃完成的DNA堿基序列?！蔽恼鹿餐ㄓ嵶髡摺⒅袊?guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員（現(xiàn)臨港實(shí)驗(yàn)室研究員）李澄宇表示，“獼猴的大腦皮層組織在很多方面與人類相似，本次研究為系統(tǒng)分析細(xì)胞類型在皮層內(nèi)各層面特異和區(qū)域特異的分布，以及基因表達(dá)特征提供了目前最完整的靈長(zhǎng)類大腦數(shù)據(jù)?！?/p>

該技術(shù)所使用的芯片是華大基于自主的DNBSEQ測(cè)序技術(shù)研制的具有空間位置信息的、陣列式排布的DNA納米球空間捕獲芯片，將認(rèn)識(shí)生命空間的分辨率提高到了500納米的亞細(xì)胞層級(jí)。同時(shí)，在本次獼猴腦細(xì)胞研究中，研究團(tuán)隊(duì)突破性地使用了5厘米x3厘米的大視場(chǎng)芯片，從而實(shí)現(xiàn)了猴腦大腦皮層全景分子圖譜的繪制。

“Stereo-seq技術(shù)的分辨率非常高，這是一個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)，它能夠真正定位到單個(gè)細(xì)胞的具體空間位置，并且可以把細(xì)胞的類型及其分子特征定義出來(lái)?！蔽恼鹿餐谝蛔髡?，華大生命科學(xué)研究院主任科學(xué)家、副研究員雷瑩表示，“同時(shí)，它還有具有大視場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)，以前沒(méi)有技術(shù)能夠做到。所以用這個(gè)技術(shù)做猴腦研究是很合適的，這也是目前空間組學(xué)技術(shù)在研究中應(yīng)用的最大視場(chǎng)?！?/p>

獼猴大腦皮層細(xì)胞類型空間分布圖譜

基于大腦皮層圖譜，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，獼猴大腦中大量興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元以及非神經(jīng)元細(xì)胞在大腦皮層中的分布呈現(xiàn)明顯的各層面及各腦區(qū)的特異性?；诖?，研究團(tuán)隊(duì)以視覺(jué)系統(tǒng)和軀體感覺(jué)系統(tǒng)為例，展開(kāi)進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)系統(tǒng)的細(xì)胞類型組成與腦區(qū)層級(jí)組織之間存在顯著的相關(guān)性，處于相同層級(jí)的腦區(qū)往往具有類似的細(xì)胞類型組成，揭示了細(xì)胞組成和腦區(qū)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。

此外，通過(guò)與已公開(kāi)發(fā)表的人腦和鼠腦的單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行跨物種比較，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類特有的興奮性神經(jīng)元細(xì)胞，并且這些細(xì)胞高表達(dá)與人類疾病相關(guān)的基因，包括控制語(yǔ)言能力發(fā)展的基因FOXP2、神經(jīng)發(fā)育異常相關(guān)基因DCC和EPHA3等。

“獼猴腦細(xì)胞圖譜的繪制，將幫助我們更好地認(rèn)識(shí)腦疾病，為未來(lái)設(shè)計(jì)疾病治療靶點(diǎn)提供基礎(chǔ)參考資源?！蔽恼鹿餐ㄓ嵶髡?、華大生命科學(xué)研究院院長(zhǎng)徐訊認(rèn)為?！巴瑫r(shí)，它也有望推動(dòng)腦科學(xué)領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，如在類腦智能和腦機(jī)接口中，通過(guò)更精確的腦電信號(hào)采集，實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的機(jī)體活動(dòng)。這些都是值得期待的發(fā)展方向，需要全球科學(xué)家共同探索?！?/p>

本次研究是由多家單位的100多位跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的研究人員合作，依托我國(guó)自主研發(fā)的核心技術(shù)與大平臺(tái)，在明確目標(biāo)任務(wù)的導(dǎo)向下，以分工互補(bǔ)、高效協(xié)作的“大科學(xué)”科研攻關(guān)模式共同完成。研究產(chǎn)生了較為完整的全球首套獼猴全腦皮層的單細(xì)胞以及空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)資源庫(kù)現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)公開(kāi)共享（https://macaque./spatial-omics）。

華大自主研發(fā)的核心技術(shù)與大平臺(tái)

今年，正值生命科學(xué)史上的重要里程碑——人類基因組計(jì)劃（HGP）宣布完成20周年，本研究也正是“共有、共為、共享”的HGP精神的傳承與延續(xù)。

未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)在腦疾病機(jī)制與靶點(diǎn)研發(fā)、腦細(xì)胞與腦結(jié)構(gòu)演化、腦功能的細(xì)胞分子機(jī)制等領(lǐng)域繼續(xù)攻關(guān)，推動(dòng)中國(guó)在相關(guān)領(lǐng)域持續(xù)產(chǎn)生原創(chuàng)性、引領(lǐng)性成果。

中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員李澄宇、劉志勇、青年研究員孫怡迪、副研究員沈志明，華大生命科學(xué)研究院研究員徐訊、劉龍奇、黎宇翔，臨港實(shí)驗(yàn)室研究員魏武，騰訊AI Lab AI醫(yī)療首席科學(xué)家姚建華研究員為該論文共同通訊作者。華大生命科學(xué)研究院研究員陳奧、副研究員雷瑩、研究員廖莎、碩士研究生朱志勇，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心青年研究員孫怡迪、單細(xì)胞平臺(tái)主任李超、博士研究生孟娟、研究員梁智鋒、助理研究員袁妮妮、工程師楊浩，臨港實(shí)驗(yàn)室博士后柏亦沁，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康所博士研究生劉振，騰訊AI Lab研究員吳子涵為該論文的共同第一作者。該成果獲得了科技部科技創(chuàng)新2030-重大項(xiàng)目“腦科學(xué)與類腦研究”、上海市級(jí)重大專項(xiàng)“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計(jì)劃”、中國(guó)科學(xué)院、基金委、深圳市、臨港實(shí)驗(yàn)室重大任務(wù)等項(xiàng)目的支持。