擴散模型（diffusion model）是一種生成式模擬方法，已經(jīng)在圖像和文本生成建模方面取得了相當(dāng)大的成功，最近爆火的 AI 繪畫，就是基于擴散模型。而且，擴散模型似乎也適用于蛋白質(zhì)設(shè)計。然而，擴散模型在應(yīng)用于蛋白質(zhì)建模時成功率卻并不高，產(chǎn)生的序列基本不能折疊成目標(biāo)結(jié)構(gòu)，這可能是由于蛋白質(zhì)主干幾何形狀和序列結(jié)構(gòu)關(guān)系的復(fù)雜性。

2023 年 7 月 11 日，著名蛋白質(zhì)設(shè)計專家、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院 David Baker 教授團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：De novo design of protein structure and function with RFdiffusion 的研究論文。

該研究開發(fā)并描述了一種能從頭設(shè)計全新蛋白質(zhì)的深度學(xué)習(xí)方法——RoseTTAFold Diffusion，簡稱 RFdiffusion。該方法能生成各種功能性蛋白質(zhì)，包括在天然蛋白質(zhì)中從未見過的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。 

2021 年 7 月 15 日，David Baker 實驗室在 Science 期刊發(fā)表了題為：Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network 的研究論文【2】。

該研究開發(fā)了一種 AI 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測系統(tǒng)——RoseTTAFold，其可與 AlphaFold 相媲美，不僅可以預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還能預(yù)測蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

這項發(fā)表在 Nature 上的最新研究表明，通過精細(xì)調(diào)整 RoseTTAFold 的結(jié)構(gòu)預(yù)測網(wǎng)絡(luò)并將其整合到一個降噪擴散模型中，就能生成具有實際意義的蛋白質(zhì)骨架，而蛋白質(zhì)骨架決定了蛋白質(zhì)的形狀和功能。

▲圖｜使用 RFdiffusion 進行蛋白質(zhì)設(shè)計

該模型（RFdiffusion）能測試擁有不同結(jié)構(gòu)元素的設(shè)計組合，并從頭開始產(chǎn)生全新蛋白質(zhì)。RFdiffusion 能執(zhí)行不同的任務(wù)，設(shè)計單體（蛋白質(zhì)的基本組成單位）、寡聚體（多亞基聚體）和有治療或工業(yè)應(yīng)用前景的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，例如結(jié)合位點。

研究團隊對數(shù)百個設(shè)計出的對稱聚體、金屬結(jié)合蛋白和結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)和功能進行了實驗表征，證明了該方法的強大性和通用型。

研究團隊還生成了設(shè)計的一種結(jié)合蛋白與其底物（此處為流感血凝素——在流感病毒表面發(fā)現(xiàn)的蛋白）的復(fù)合物，并使用冷凍電鏡解析了其結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示，冷凍電鏡解析的結(jié)構(gòu)與設(shè)計的模型幾乎一模一樣，從而證明了該模型的準(zhǔn)確性。

▲圖｜從頭設(shè)計蛋白質(zhì)結(jié)合蛋白

研究團隊表示，RFdiffusion 是對目前蛋白質(zhì)設(shè)計方法的一次綜合改進，能產(chǎn)生總長度達 600 個氨基酸殘基的結(jié)構(gòu)，復(fù)雜性和準(zhǔn)確度都比之前更高。研究團隊還表示，對該方法的進一步改進或能設(shè)計出復(fù)雜程度更高的全新蛋白質(zhì)。

2023 年 4 月 20 日，David Baker 教授及博士后王順智等人在 Science 期刊發(fā)表了題為：Top-down design of protein architectures with reinforcement learning 的研究論文【3】。

該研究開發(fā)了一種基于強化學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)設(shè)計軟件，并證明了它有能力創(chuàng)造有功能的蛋白質(zhì)。這一突破將開啟蛋白質(zhì)設(shè)計的新時代，對癌癥治療、再生醫(yī)學(xué)、強效疫苗和可生物降解日用品都有積極影響。

David Baker 教授表示，這項研究表明強化學(xué)習(xí)可以做的不僅僅是掌握棋盤游戲。當(dāng)訓(xùn)練解決蛋白質(zhì)科學(xué)中長期存在的難題時，它還擅長于創(chuàng)造有用的蛋白質(zhì)分子。如果將這種方法被應(yīng)用到正確的研究問題上，就可以加速各種科學(xué)領(lǐng)域的進步。

2023 年 2 月 22 日，David Baker 教授團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：De novo design of luciferases using deep learning 的研究論文。

該研究開發(fā)了蛋白質(zhì)從頭設(shè)計的深度學(xué)習(xí)算法——Family-wide Hallucination，并通過實驗室測試證實，這些自然界中不存在的人造酶可以非常有效地催化熒光素底物發(fā)光。這是科學(xué)界首次基于深度學(xué)習(xí)的人工智能來創(chuàng)造全新的酶。