大多數(shù)的癌癥都會(huì)表現(xiàn)出非整倍性，但其在腫瘤發(fā)生中的功能性意義卻是頗具爭(zhēng)議的；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science上題為“Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers”的研究報(bào)告中，來(lái)自霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶額外染色體的癌細(xì)胞或會(huì)依賴這些染色體來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而消除這些額外的染色體則會(huì)預(yù)防細(xì)胞形成腫瘤，相關(guān)研究結(jié)果表明，選擇性地靶向作用額外的染色體或有望提供一種治療癌癥的新途徑。

人類細(xì)胞通常攜帶有23對(duì)染色體，額外的染色體則是一種被稱為非整倍體的異?，F(xiàn)象。研究者Jason Sheltzer教授表示，如果你看一下正常的皮膚或正常的肺部組織，99.9%的細(xì)胞都擁有正確的染色體數(shù)量，但我們?cè)缭?00年前就知道，幾乎所有的癌癥都是非整倍體。然而，目前研究人員并不清楚額外的染色體在癌癥發(fā)生過(guò)程中到底扮演著什么樣的角色，比如，是否其會(huì)引發(fā)癌癥或者其是癌癥所導(dǎo)致的。

在很長(zhǎng)的一段時(shí)間里，研究人員都能觀察到非整倍體，但卻無(wú)法對(duì)其進(jìn)行操控，當(dāng)然研究人員或許只是沒(méi)有合適的工具對(duì)其進(jìn)行操控；但在這項(xiàng)研究中，研究人員利用基因編輯技術(shù)CRISPR開發(fā)了一種從癌細(xì)胞中消除整個(gè)染色體的新方法，這或許是一項(xiàng)重要的技術(shù)進(jìn)展，能以這種方式操控非整倍體染色體或許有望幫助科學(xué)家們更深入地理解其背后的功能和重要性。利用研究人員開發(fā)的新方法，即利用CRISPR靶向技術(shù)恢復(fù)非整倍體細(xì)胞的二分裂（ReDACT，Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting），研究人員就能靶向作用黑色素瘤、胃癌和卵巢癌細(xì)胞系中的非整倍體；具體而言，他們能移除1號(hào)染色體q臂的異常第三拷貝，這種拷貝在多種類型的癌癥中都被發(fā)現(xiàn)了，其與疾病的進(jìn)展有關(guān)，且會(huì)在癌癥發(fā)展的早期發(fā)生。

圖片來(lái)源：https://www./doi/10.1126/science.adg4521

研究者Sheltzer表示，當(dāng)我們從這些癌細(xì)胞的基因組中消除非整倍體時(shí)，就會(huì)損傷這些細(xì)胞的惡變潛能，而且其也會(huì)失去形成腫瘤的能力；基于這些研究發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為，癌細(xì)胞或許擁有“非整倍體成癮性”（aneuploidy addiction），這一叫法參考了早期的研究，此前研究人員發(fā)現(xiàn)，消除癌基因（能將細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的關(guān)鍵基因）或會(huì)破壞癌癥的腫瘤形成能力，這一研究發(fā)現(xiàn)就促使了一種稱之為“癌基因成癮性”的癌癥生長(zhǎng)模型的出現(xiàn)。當(dāng)調(diào)查1q染色體的額外拷貝到底是如何促使癌癥發(fā)生的，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多個(gè)基因被過(guò)度表達(dá)時(shí)，其就會(huì)刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)，因?yàn)檫@些基因會(huì)在三條染色體上編碼表達(dá)，而并非兩條典型的染色體。某些基因的過(guò)度表達(dá)也為研究人員指出了一種能用來(lái)靶向作用非整倍性癌癥的弱點(diǎn)。

此前研究結(jié)果表明，1號(hào)染色體上編碼的一個(gè)名為UCK2的基因是激活某些藥物藥效所需要的的，這項(xiàng)研究中，研究人員就發(fā)現(xiàn)，攜帶1號(hào)染色體額外拷貝的細(xì)胞相比正常兩個(gè)拷貝染色體的細(xì)胞而言對(duì)于這些藥物更為敏感，因?yàn)閁CK2基因發(fā)生了過(guò)量表達(dá)。此外，研究人員還觀察到，這種敏感性意味著這些藥物能重新引導(dǎo)細(xì)胞的進(jìn)化，并使其遠(yuǎn)離非整倍性，從而就能促使細(xì)胞群體攜帶正常的染色體數(shù)量，這樣其發(fā)生癌變的可能性就會(huì)大大減少。當(dāng)研究人員創(chuàng)造了一種含有20%非整倍體細(xì)胞和80%正常細(xì)胞的混合物時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，在混合物中非整倍體細(xì)胞占據(jù)了上風(fēng)，9天后，其占到了混合物中75%的比例，當(dāng)研究人員將20%的非整倍體混合物暴露在UCK2依賴性藥物中時(shí)，9天后非整倍體細(xì)胞僅占到了混合物中4%的比例，這或許就表明，非整倍體能作為癌癥的一種潛在的治療性靶點(diǎn)，而且?guī)缀跛械陌┌Y都是非整倍體，因此如果你擁有一些方法能選擇性地靶向作用這些非整倍體細(xì)胞，那么從理論上來(lái)講，其或許就能作為一種好方法來(lái)靶向作用癌癥，同時(shí)還會(huì)對(duì)正常非癌變的組織產(chǎn)生最小的影響。

在這種方法用于臨床試驗(yàn)測(cè)試之前，研究人員或許還需要進(jìn)行更多的研究，但目前研究人員Sheltzer旨在將這一研究工作推向動(dòng)物模型中，來(lái)評(píng)估更多的藥物和其它非整倍體，并與一些制藥公司合作來(lái)向臨床試驗(yàn)進(jìn)一步推進(jìn)。研究人員對(duì)于這項(xiàng)研究成果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化非常感興趣，因此目前他們正在考慮如何將當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到治療性的方向。

綜上，本文研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞或許依賴于特定的非整倍體，這或許就提出了這些“非整倍體成癮性”有望被靶向作用幫助開發(fā)新型癌癥治療性策略。（生物谷Bioon.com）

原始出處:

VISHRUTH GIRISH,ASAD A. LAKHANI,SARAH L. THOMPSON, et al. Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers, Science (2023). DOI:10.1126/science.adg4521