在古希臘神話中，命運(yùn)三女神之一 Clotho 紡織生命之線，決定凡人的生死。以其名字命名的蛋白 Klotho 也正因被發(fā)現(xiàn)影響嚙齒類動(dòng)物的壽命。隨后的研究相繼證實(shí)，天生擁有更多 Klotho 蛋白的人往往更長(zhǎng)壽。

2017 年，來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校威爾神經(jīng)科學(xué)研究所的成員 Dena Dubal 在小鼠和人類身上的研究表明：更多的 Klotho 蛋白意味著更好的認(rèn)知功能。

如今，Dena Dubal 的研究更進(jìn)一步證實(shí)了，注射 Klotho 蛋白能夠增強(qiáng)衰老恒河猴的認(rèn)知功能，為人體試驗(yàn)鋪平道路。相關(guān)研究以題為“Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates”發(fā)表于 Nature Aging 期刊。

過(guò)去 5 年，Dena Dubal 及其課題組一直專注于 Klotho 和再生認(rèn)知功能的研究。其課題組正在揭示女性長(zhǎng)壽的機(jī)制、性染色體對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響，以及正常和患病大腦中的長(zhǎng)壽激素 Klotho。

▲圖 | Dena Dubal（來(lái)源：UCSF 官網(wǎng)）

1997 年，來(lái)自日本的一組科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種近交變種小鼠衰老得更快、壽命更短，他們將這一特征追蹤到一個(gè)失活的基因，并將其命名為 klotho。隨后的實(shí)驗(yàn)在其他小鼠品系中證實(shí)了這一觀察結(jié)果，并確定小鼠體內(nèi)較高水平的 Klotho 蛋白可顯著延長(zhǎng)壽命（大約 30%）。

Klotho 是由 klotho 基因編碼的蛋白質(zhì)。Klotho 蛋白可以以膜結(jié)合形式或分泌的可溶形式存在。當(dāng)整個(gè) klotho 基因轉(zhuǎn)錄并翻譯成蛋白質(zhì)時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生膜結(jié)合形式，一般存在于大腦和腎臟；當(dāng)基因被剪接以去除跨膜部分時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生可溶形式，一般存在于血液中。

Klotho 蛋白分為三個(gè)亞家族，具體形成取決于 klotho 基因的剪接方式。這些亞族是 α、β 和 γ。在大腦中，可溶性 α-Klotho 蛋白質(zhì)是最豐富的形式。

▲圖 | Klotho 是由 klotho 基因編碼的蛋白質(zhì)（來(lái)源：[8]）

許多研究也已表明，Klotho 蛋白是一種長(zhǎng)壽促進(jìn)劑，包括人類在內(nèi)，它的水平隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。其中，攜帶被稱為 KL-VS 的 klotho 基因版本的人會(huì)產(chǎn)生更多的這種蛋白質(zhì)，通常壽命更長(zhǎng)。

2014 年，Dena Dubal 和同事對(duì) 700 多名 52 歲至 85 歲之間的人進(jìn)行了一系列認(rèn)知測(cè)量測(cè)試。一些研究對(duì)象攜帶有益的 KL-VS 基因變異。類似的效果也出現(xiàn)在能產(chǎn)生高水平 Klotho 的基因工程小鼠身上。這些人和小鼠均表現(xiàn)出較高的認(rèn)知功能。

那么，Klotho 是否可以像藥物一樣間歇性使用并具有類似的有益效果？Klotho 通過(guò)轉(zhuǎn)基因過(guò)度表達(dá)和急性外周給藥來(lái)改善小鼠的認(rèn)知表現(xiàn)，而小鼠體內(nèi) Klotho 的全身升高可改善突觸可塑性、認(rèn)知和神經(jīng)對(duì)衰老和阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的恢復(fù)能力。

研究團(tuán)隊(duì)合成 Klotho 并將其注射到 18 個(gè)月大的小鼠體內(nèi)（大約相當(dāng)于 65 歲的人類）。單次注射后，提高了衰老小鼠導(dǎo)航和探索新領(lǐng)域的能力。

然后，研究小組轉(zhuǎn)向帕金森氏癥的小鼠，這種小鼠產(chǎn)生高水平的人類 α-突觸核蛋白。接受治療的小鼠在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能測(cè)試中表現(xiàn)明顯更好。

在年輕小鼠中同樣得到了改善，僅 4h 就改善了工作記憶。

與人類一樣，恒河猴也會(huì)經(jīng)歷年齡引起的認(rèn)知衰退和突觸變化，但與人類不同的是，這種下降是由突觸變化而不是神經(jīng)元損失引起的。

為了測(cè)試衰老恒河猴能否在注射 Klotho 蛋白后減緩或恢復(fù)認(rèn)知功能。研究人員選擇了 18 只恒河猴（平均年齡=21.78 歲；推定人類年齡=65 歲）。

團(tuán)隊(duì)首先制作了恒河猴來(lái)源的 Klotho 蛋白，并在小鼠身上進(jìn)行了測(cè)試。按照 10μg/kg 劑量給藥 4 小時(shí)后，小鼠長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）增加，在 Y 迷宮中表現(xiàn)工作記憶增強(qiáng)。表明恒河猴形式的 Klotho 蛋白在小鼠大腦中具有生物活性。

接下來(lái)在衰老恒河猴中測(cè)試了 Klotho 蛋白，看看是否可以通過(guò)給予一定劑量的 klotho 來(lái)改善恒河猴的認(rèn)知能力，并提高血清中的 Klotho 蛋白水平。每只猴子需要反復(fù)穿過(guò)迷宮、尋找食物以了解它們對(duì)最直接路徑的記憶程度。

▲圖 | 恒河猴 Klotho 具有生物活性，可提高老年恒河猴的血清 Klotho 水平（來(lái)源：[1]）

結(jié)果顯示，恒河猴在注射 Klotho 后，出現(xiàn)了明顯的認(rèn)知改善。雖然它們?cè)诤?jiǎn)單迷宮中的平均成績(jī)僅提高了 6%，但在較困難的任務(wù)中，它們的成績(jī)提高了約 20%。但記憶力的增強(qiáng)被證明可以持續(xù)至少兩周。

有意思的是，恒河猴的這種改善效果只存在于 10μg/kg 組，在 20μg/kg 和 30μg/kg 組中并未觀察到顯著性差異，但并未損害認(rèn)知。但小鼠在更高的 Klotho 劑量下繼續(xù)表現(xiàn)出認(rèn)知增強(qiáng)。作者推測(cè)物種差異可能與猴子和小鼠大腦結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性增加有關(guān)。

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人類共享復(fù)雜的遺傳、解剖和功能大腦，也受益于 Klotho 介導(dǎo)的認(rèn)知增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)還意味著，人類認(rèn)知增強(qiáng)的治療窗口可能需要體內(nèi)更低、更“生理”的激素水平。

但 Klotho 如何增強(qiáng)認(rèn)知能力的確切機(jī)制仍然是個(gè)謎?？茖W(xué)家推測(cè)，它可能會(huì)增強(qiáng)大腦神經(jīng)元之間的連接，從而增強(qiáng)記憶力。

在對(duì) Klotho 有一定程度的了解和研究后，業(yè)內(nèi)認(rèn)為 Klotho 延長(zhǎng)壽命的主要方式之一是充當(dāng)抗炎蛋白。

炎癥是身體防御病毒或受損細(xì)胞等有害刺激的一部分，控制炎癥反應(yīng)對(duì)于保護(hù)身體和保持健康是必要的。然而，當(dāng)炎癥反應(yīng)不受控制或呈慢性時(shí)，它們對(duì)身體的傷害大于幫助，如心血管疾病、阿爾茨海默癥，也是多種與年齡相關(guān)的疾病的危險(xiǎn)因素。

大量實(shí)驗(yàn)已表明，Klotho 可抑制炎癥過(guò)程中的兩個(gè)關(guān)鍵角色。其中之一是 NF-kB，它是一種對(duì)于激活整個(gè)炎癥途徑至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)炎癥蛋白的產(chǎn)生中起著至關(guān)重要的作用。

第二種是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。TNF-α 是一種細(xì)胞因子，也是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。細(xì)胞因子充當(dāng)信使，向其他免疫細(xì)胞發(fā)送信號(hào)，將它們招募到受傷區(qū)域。

介于 α-Klotho 形式蛋白在大腦脈絡(luò)叢中含量很高，因此被認(rèn)為可能在保護(hù)大腦免受炎癥性疾病和神經(jīng)退行性變方面發(fā)揮重要作用。

2022 年 11 月，發(fā)表于 scientific reports 上的一篇文章描述了 Klotho 不僅可以預(yù)防炎癥，還可以預(yù)防腦細(xì)胞死亡。這項(xiàng)研究指出 klotho 可能作為一種保護(hù)性蛋白質(zhì)，有對(duì)抗神經(jīng)退行性疾病和大腦衰老的新作用。

（來(lái)源：pixabay）

作者在體外培養(yǎng)了含有神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物，這可以形成大腦的免疫系統(tǒng)，對(duì)于調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥很重要。在利用脂多糖誘導(dǎo)炎癥后，作者證實(shí)了 α-Klotho 可以抑制 NF-kB 炎癥級(jí)聯(lián)的激活；隨后的實(shí)驗(yàn)又證實(shí)了，Klotho 能夠保護(hù)神經(jīng)元免于死亡。

顯而易見，Klotho 是一種有趣的蛋白質(zhì)，有可能改變對(duì)于神經(jīng)退行性疾病和衰老的理解和治療，但仍需要更多的研究來(lái)確定 α-Klotho 在神經(jīng)退行性疾病中的作用。

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