絕大多數(shù)癌細胞的某些染色體拷貝太少或太多，這種狀態(tài)稱之為非整倍體(aneuploidy)，但幾十年來，科學(xué)家們一直在討論是否非整倍體會促進癌癥的生長，或者其只是癌細胞快速生長的副作用，DNA的這種大規(guī)模改變一直以來都難以研究。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness”的研究報告中，來自MIT等機構(gòu)的科學(xué)家們通過利用所開發(fā)的計算工具進行研究后發(fā)現(xiàn)，非整倍體會驅(qū)動癌癥的進展；利用這種方法，研究人員比價了1萬多名癌癥患者機體腫瘤細胞的大型染色體改變，并識別出了關(guān)鍵的染色體區(qū)域，當這些區(qū)域被復(fù)制或剔除時就會對腫瘤細胞產(chǎn)生有害或有益的影響，本文研究還揭示了名為WRN的已知癌癥基因所扮演的關(guān)鍵角色，研究人員揭示了這種類型的分析是如何能揭示出對癌癥生物學(xué)的新的認識的。

相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)指導(dǎo)癌癥治療或開發(fā)新型靶向性療法的新方法；研究者Rameen Beroukhim說道，本文研究通過直接利用來自患者機體的腫瘤樣本提供了一種計算答案來回答一個古老的問題，即是否這些大規(guī)模的事件真的能夠驅(qū)動癌癥的發(fā)生或者只是順便而已。研究者發(fā)現(xiàn)，這些非整倍體正在被直接選擇或反對，而這取決于其對癌細胞所產(chǎn)生的影響。大多數(shù)的人類細胞都包含有23對染色體，但在19世紀末期，科學(xué)家們注意到，腫瘤往往會攜帶含有異常數(shù)量染色體的細胞，直到最近有研究表明，非整倍體（包括染色體整臂的重復(fù)或剔除）或許存在于幾乎90%的人類癌癥中，而且常常會在癌癥早期被發(fā)現(xiàn)，且與患者較差的臨床治療結(jié)局相關(guān)。

對1萬多份人類癌癥樣本分析揭示了染色體失衡驅(qū)動癌癥發(fā)生背后的分子機制。

圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06266-3

一些研究人員懷疑，非整倍體的出現(xiàn)是因為癌細胞的嚴重失調(diào)，這對于癌癥并沒有任何實際的影響，由于參與非整倍體形成的DNA區(qū)域的剔除或復(fù)制常常包括數(shù)百或數(shù)千個基因，因此，闡明非整倍體對腫瘤生長的分子機制非常困難。研究者Alison Taylor說道，一個多世紀以來我們一直知道，這些非整倍體在癌癥基因組中非常突出，但我們并沒有很好的方法對其進行相關(guān)研究。為了對癌癥中的非整倍體進行研究，研究人員就想知道是否其能利用癌細胞中其它更短類型的染色體改變，來找出到底是染色體的哪些部分在腫瘤生長和生存過程中扮演著關(guān)鍵角色。

研究者表示，有一些大規(guī)模的變化并不太符合非整倍體的典型定義，但其任然會影響染色體臂的很大一部分。如今研究人員開始思考，這些較短的事件能夠給予癌細胞是否會選擇某些染色體變化的特殊信號。文章中，研究人員開發(fā)了一種名為BISCUT（重要癌癥未發(fā)現(xiàn)靶點的斷點識別技術(shù)，Breakpoint Identification of Significant Cancer Undiscovered Targets）的方法來分析每條染色體中大的變化最優(yōu)可能會在哪里開始或哪里結(jié)束；如果開始和結(jié)束點處于完全隨機的位置，這或許就表明，這種非整倍體對于癌細胞的生存并沒有直接的影響，然而，如果一個特定的區(qū)域通常包括在大規(guī)模的染色體改變之中，這或許就能暗示，這一區(qū)域的非整倍體或能幫助癌細胞生存，相反，如果這一區(qū)域經(jīng)常被排除在外的話，這就表明，這種包含這一區(qū)域的非整倍體能殺死癌細胞并阻礙其生長。

隨后研究者利用BISCUT對來自癌癥基因組圖譜（TCGA）中的33種癌癥類型的10872份腫瘤樣本進行分析，分析結(jié)果表明，非整倍體內(nèi)部或附近的193個區(qū)域似乎能被癌細胞進行選擇或“反對”，而不到一半的區(qū)域包括已知的癌癥基因。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，不同染色體上的非整倍體的頻率或與非整倍體區(qū)域中預(yù)測的選擇性壓力相關(guān)。研究者Beroukhim指出，這或許是一種非常明確的方法，其揭示了，選擇似乎是非整倍體模式的主要驅(qū)動因素，因此，非整倍體或許會對癌細胞的生存產(chǎn)生一定的影響。

對1萬多份人類癌癥樣本分析揭示了染色體失衡驅(qū)動癌癥發(fā)生背后的分子機制。

圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06266-3

在TCGA的所有癌癥類型中，近乎有三分之一的癌癥缺少8號染色體的一個臂，但研究人員一直不確定為何這種非整倍體如此普遍；本文研究結(jié)果表明，相比DNA的其它區(qū)域而言，8號染色體的剔除更有可能會包含癌癥基因WRN，這就表明其或許真的會產(chǎn)生特別大的影響。眾所周知，某些癌癥類型已知會依賴WRN，而且研究人員目前正在開發(fā)阻斷該基因功能的藥物；本文研究揭示了，在高達三分之一的癌癥中，基因的部分缺失似乎能幫助癌細胞存活；這一觀察性結(jié)果或許有望幫助開發(fā)新型療法來選擇性殺滅攜帶WRN缺失的癌細胞，同時還能幫助識別出更有可能從這些類型療法中獲益的癌癥患者。

這項研究發(fā)現(xiàn)是研究者Beroukhim等人認為其數(shù)據(jù)集最終會導(dǎo)致的數(shù)十種見解中的一個案例，獨立的研究能深入研究BISCUT所識別出的每個染色體區(qū)域背后的機制，研究人員推測，許多區(qū)域或許能指向新的藥物靶點或篩選癌癥患者從而獲得最有效療法的方法。研究者Beroukhim表示，我們解決一個世紀之久的問題的能力就是一個很好的案例，這或許就能表明，癌癥研究如何幫助實現(xiàn)更大的飛躍，即使是一些看似并沒有研究希望的區(qū)域。綜上，本文研究結(jié)果有望幫助科學(xué)家們更深入地理解非整倍體發(fā)生背后的驅(qū)動因素以及其對腫瘤發(fā)生的“貢獻”。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Shih, J., Sarmashghi, S., Zhakula-Kostadinova, N. et al. Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-06266-3