 專利懸崖已至，多家藥企競相申報仿制、改良新藥，競爭壓力之下，誰將接棒下一個抗血栓神藥？ *本文系結(jié)合公開資料整理，如有錯漏之處，歡迎后臺留言批評指正 缺血性腦卒中（俗稱腦中風(fēng)），是人類三大致死病因之一，每年死于腦卒中的患者高達(dá)150萬人。 1999年，石藥花了5000萬元的“天價”從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院買下了丁苯肽項目。 2005年，丁苯酞軟膠囊在國內(nèi)上市，用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中,商品名恩必普。2010年，丁苯酞注射液上市，治療急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損的改善，2017年進(jìn)入全國醫(yī)保目錄。 丁苯酞是全球首個以“缺血性腦卒中治療”為主要適應(yīng)癥的全新化學(xué)藥物，國內(nèi)首個心腦血管領(lǐng)域首個1類新藥，也是本土第三個自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。 得益于丁苯酞的顯著療效與安全性，藥物上市之后迅速占領(lǐng)市場。2014年，丁苯酞銷售額突破10億元。2020年，這一數(shù)字攀升至65億元，占據(jù)石藥年總銷售額的近三分之一。 但如今，專利懸崖已至，多家藥企競相申報仿制、改良新藥，競爭壓力之下，誰將接棒下一個抗血栓神藥？
“神藥”之“神”，丁苯酞的專利布局 筆者以“丁苯酞”為專利檢索標(biāo)題關(guān)鍵詞，通過Patientics檢索得到118件丁苯酞專利。其中，石家莊制藥名下丁苯酞專利最多，申請量40件，包括新適應(yīng)癥、制備方法、組合物等類型專利。
2002年6月，石藥遞交了ZL02123000.5“丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途”發(fā)明專利申請。 該件專利授權(quán)之后，曾數(shù)次遭遇無效挑戰(zhàn)，但均未能撼動其有效性。中國藥品專利信息登記平臺上線之后，該件專利被登記公示為丁苯酞氯化鈉注射液藥品專利。2022年7月，該專利獲評第二十三屆專利金獎。當(dāng)前，該件專利的專利權(quán)已到期。 插曲：石藥狀告藥監(jiān)局、利民藥廠侵權(quán)，狙擊仿制藥上市 2017年，針對ZL02123000.5號專利，就麗珠集團(tuán)利民制藥廠（下稱麗珠制藥廠）的“丁苯酞氯化鈉注射液”仿制藥注冊申報行為，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司（下稱石藥恩必普）在北京知識產(chǎn)權(quán)法院發(fā)起專利侵權(quán)訴訟，索賠100萬元。
另一邊，石藥恩必普在廣州鐵路運輸法院提起行政訴訟，狀告廣東省食品藥品監(jiān)督管理局（下稱廣東省藥監(jiān)局）受理麗珠制藥廠的“丁苯酞氯化鈉注射液”仿制藥申請違反了《藥品注冊管理法》第19條與《行政許可法》第36條，要求確認(rèn)該行政行為違法，并撤銷被訴藥品注冊申請受理通知書。 根據(jù)《藥品注冊管理法》第19條的規(guī)定，仿制他人專利藥品須在專利期屆滿前2年內(nèi)提出。然而，廣東省藥監(jiān)局受理被訴藥品注冊申請時，涉案ZL02123000.5號專利距到期之日尚有5年。 顯然，麗珠制藥廠“搶跑”了。但這起行政案件的立案并不順利。 起初，廣州鐵路運輸?shù)谝环ㄔ赫J(rèn)為，廣東省藥監(jiān)局對仿制藥申請做形式審查，并予以受理的行為屬于行政許可的階段性行為，不具有可訴性，不予立案。石藥恩必普不服裁定結(jié)果，上訴至廣州鐵路運輸中級法院。2018年5月，該院作出終審裁定，撤銷一審裁定，指令廣州鐵路運輸?shù)谝环ㄔ河枰粤浮?/span> 裁定指出，省級食品藥品監(jiān)督管理局的初審行為與國家食品藥品監(jiān)督管理局的審批行為，分屬上下兩個層級行政機(jī)關(guān)各自的行政許可權(quán)限及事項，對外產(chǎn)生不同的法律效果，具備獨立的可訴性。 詳見：(2018)粵71行終495號裁判文書 法院認(rèn)為，廣東省藥監(jiān)局在涉案《國產(chǎn)藥品注冊－（臨床試驗、新藥證書、生產(chǎn)）申請表》已申報涉及涉案專利并寫明專利授權(quán)/公開日期的情況下，對仿制藥申請的時限條件未予核查，且沒有對申請人提交的對他人專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明依法在行政機(jī)關(guān)網(wǎng)站上予以公示。由此作出的被訴《藥品注冊申請受理通知書》違反法定程序，侵害了專利權(quán)人的相關(guān)利益，應(yīng)予撤銷。 詳見：（2018）粵7101行初4227號裁判文書 雖然行政許可之訴的進(jìn)展相對順利，但對于石藥恩必普來說，在專利權(quán)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，請求法院確認(rèn)仿制藥落入專利權(quán)利要求保護(hù)范圍，則似乎可以讓自身占據(jù)更多主動權(quán)。 “屢敗屢戰(zhàn)”的石藥恩必普，將其與麗珠制藥廠的專利侵權(quán)訴訟從北知院打到了最高法。2019年6月，最高法裁定駁回了石藥恩必普再審申請，為雙方兩年多的訴爭畫上了“句號”。 最高法認(rèn)定，麗珠制藥廠向藥品評審中心申請注冊涉案仿制藥，是請求行政機(jī)關(guān)給予行政許可的行為，并不屬于專利法第11條第1款中規(guī)定的“實施專利”的行為。 詳見：（2019）最高法民申2178號裁判文書
雖然ZL02123000.5專利已經(jīng)到期，但就注射液這一劑型而言，欲攻破石藥的專利城池，還需要考慮ZL201210184391.8“一種丁苯酞藥物組合物及其制備方法”專利這道防線。這件專利也被登記在丁苯酞軟膠囊的專利信息中，專利保護(hù)期至2032年6月。 2022年8月24日，國知局作出第4W113696號專利無效審查決定書，宣告ZL201210184391.8發(fā)明專利的權(quán)利要求1-12、20-25無效，在權(quán)利要求13-19的基礎(chǔ)上繼續(xù)維持該專利有效。該無效請求由于某在2022年1月6日提起， 而在此之前，并無其他針對該專利的無效請求記錄。目前，專利信息登記平臺尚未更新這一決定結(jié)果。
針對丁苯酞軟膠囊，石藥還登記公示了ZL200310119336.1“丁苯酞軟膠囊及其制備工藝”專利,該專利榮獲第十三屆專利金獎，有效期將于2023年12月5日屆滿。目前，尚無與之相關(guān)的口審公告。
核心專利到期，石藥的挑戰(zhàn)與創(chuàng)新 近年來，隨著丁苯酞的核心專利有效期所剩不多，多家國內(nèi)藥企開始加緊布局丁苯酞產(chǎn)品。從受理品種信息上看，大部分都是2.2類新藥申請。
（來源：CDE檢索結(jié)果） 但“后來者”們的上市申報過程也是一波三折。
2021年12月23日，國家藥監(jiān)局公布了一批藥品通知件待領(lǐng)取信息。有消息稱，上榜藥品均是沒有獲得批準(zhǔn)的藥品注冊申請。 南京優(yōu)科制藥有限公司申報的CXHS2000011丁苯酞注射液位列其中。但就在這一通知發(fā)布的數(shù)日前，曾有新聞報道說，首家提交臨床申請的南京優(yōu)科有望成為首個獲批的丁苯酞注射液改良型新藥。
按照“藥物開發(fā)Club”公眾號的說法，做了BE試驗，未進(jìn)行驗證性臨床，是南京優(yōu)科未通過審批的最大原因。 南京優(yōu)科之后，吉林奇建生物、四川匯宇制藥、奧信陽光、仁合益康均在2021年遞交了丁苯酞注射液2.2類新藥申請，審評審批進(jìn)度如下:
2021年，丁苯酞注射液2.2類新藥受理信息 (檢索信息來源:Insight醫(yī)藥情報助手，檢索日期：2022年11月30日） 另有報道稱，萊美藥業(yè)擬收購奧信陽光丁苯酞系列產(chǎn)品項下兩個規(guī)格的丁苯酞注射液產(chǎn)品，切入心腦血管治療領(lǐng)域。 除了申報改良新藥，公開消息顯示，還有藥企對標(biāo)丁苯酞做了me-too類藥品研發(fā)。
CDE藥品申報受理信息 其中，云南昊邦制藥有限公司從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院獲得了羥戊基苯甲酸鉀的后續(xù)商業(yè)開發(fā)權(quán)。羥戊基苯甲酸鉀是丁苯酞的前藥，據(jù)稱其在體內(nèi)外均能經(jīng)酶或化學(xué)作用轉(zhuǎn)變成丁苯酞而發(fā)揮藥效?，F(xiàn)已完成，藥理、毒理、藥效、工藝等流程，在臨床研究中。 2014年，鄭州大學(xué)以4500萬元的價格將1類新藥布羅佐噴鈉轉(zhuǎn)讓給浙江奧翔藥業(yè)股份有限公司。據(jù)報道，該藥物的研發(fā)歷時13年。目前還處于臨床階段，預(yù)計上市要在2023年之后，但布佐羅噴鈉的化合物專利將在2028年到期。 總的來說，無論2.2類改良新藥還是1類新藥現(xiàn)階段都在審評審批階段，難以在短期內(nèi)上市。 然而，藥品的研發(fā)如“群雄逐鹿”，“神藥”也終會有淡出舞臺的一天。面對創(chuàng)新藥專利懸崖和“后來者”的競爭壓力，近年來，石藥也在創(chuàng)新中挖掘新的增長點。 一是，開發(fā)新適應(yīng)癥，拓展海外市場。2018年3月，石藥集團(tuán)發(fā)布消息稱，公司開發(fā)的用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物“消旋-3-正丁基苯酞”（丁苯酞），獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定。這意味著，石藥的丁苯酞在美國將獲得7年的市場獨占權(quán)，以及最多高達(dá)50%研發(fā)費的稅費減免。 二是，收購創(chuàng)新藥企，為下一個“爆款”蓄力。2022年2月，石藥集團(tuán)宣布已經(jīng)通過獨立第三方收購珠海志凡企業(yè)管理咨詢中心100%權(quán)益，后者投資銘康生物，占注冊資本的51%。也就是說，石藥集團(tuán)享有對銘康生物的控制權(quán)。
來源：明復(fù)樂公司官網(wǎng) |
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