《World Neurosurgery》 2023 年5月刊載[2023 May;173:208-217.e7. ]美國University of Iowa Hospitals and Clinics的Huy Gia Vuong , Minh-Khang Le , Truong P X Nguyen , Kathryn Eschbache撰寫的《新生與繼發(fā)性去分化脊索瘤:基于人群的分析和綜合個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析。De novo Versus Secondary Dedifferentiated Chordomas: A Population-Based Analysis and Integrated Individual Participant Data Meta-Analysis》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.02.062. ）。

目的:

關(guān)于新生與繼發(fā)性去分化脊索瘤(DC)的臨床病理和分子特征缺乏資料。本綜合研究旨在探討這兩種亞型在臨床病理表現(xiàn)、預(yù)后和分子特征方面的異同。

脊索瘤是一種罕見的脊索原發(fā)腫瘤，在美國每年的發(fā)病率估計(jì)為0.88 / 100萬人。脊索瘤通常在成人中診斷，多發(fā)于骶尾骨區(qū)和顱底。在世界衛(wèi)生組織(WHO)第5次軟組織和骨腫瘤分類中，脊索瘤在組織學(xué)上分為3類:1)普通型包括軟骨樣亞型，2)低分化脊索瘤瘤，和(iii)去分化脊索瘤(DC)。去分化脊索瘤(DC)相對罕見，占所有脊索瘤的0.7% - 5.7%。

DC是脊索瘤的一種進(jìn)襲性亞型，在成人人群中具有較高的局部復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和死亡率。這些腫瘤可表現(xiàn)為新生腫瘤或繼發(fā)從普通脊索瘤發(fā)生去分化轉(zhuǎn)化。組織學(xué)上，DC表現(xiàn)為典型的雙相型，伴有普通脊索瘤和肉瘤成分。由于其罕見性，DCs大多出現(xiàn)在病例報(bào)告中，很少有病例系列或小范圍觀察研究被報(bào)道。因此，尚不清楚新發(fā)與繼發(fā)性DCs的臨床意義以及DCs的估計(jì)生存率。在這項(xiàng)研究中，我們利用監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫以及文獻(xiàn)中個(gè)體參與者數(shù)據(jù)(IPD)的薈萃分析，調(diào)查了新生DC和繼發(fā)性DC之間的差異。我們進(jìn)一步探討可能影響DC總體生存期(OS)的預(yù)后因素。

方法:

我們訪問了1975年至2020年DC病例的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)計(jì)劃。還搜索了三個(gè)電子數(shù)據(jù)庫以尋找其他DC。將來自SEER和已發(fā)表文獻(xiàn)的DC患者的個(gè)體數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。

SEER數(shù)據(jù)庫參與者

我們訪問了從1975年到2020年診斷的DC病例SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行(WHO ICD-O-3代碼9372)。SEER數(shù)據(jù)庫整理并發(fā)布了來自人口登記的癌癥發(fā)病率和生存數(shù)據(jù)，覆蓋了大約35%的美國人口。從SEER數(shù)據(jù)庫中提取以下信息:腫瘤起源(新生或繼發(fā))，轉(zhuǎn)化時(shí)間，診斷時(shí)年齡，性別，種族，診斷年份，原發(fā)部位，腫瘤大小，診斷時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(DM)，切除程度(EOR)定義為大體切除(GTR)，部分或部分切除或活檢，接受放療和化療，生存時(shí)間和生存狀態(tài)。繼發(fā)性腫瘤被定義為普通脊索瘤放射治療后或復(fù)發(fā)后發(fā)生的去分化腫瘤。

文獻(xiàn)檢索

為了搜索更多的DC病例，我們訪問了3個(gè)電子數(shù)據(jù)庫，包括PubMed, Web of Science和Google Scholar，從成立到2022年8月，有英語語言限制。使用以下搜索詞:脊索瘤和(去分化或未分化或間變性或肉瘤或類肉瘤)[chordoma AND (dedifferentiated OR undifferentiated OR anaplastic OR sarcomatous OR sarcomatoid).]。我們還審查了DC綜述的參考文獻(xiàn)列表，以避免遺漏潛在的數(shù)據(jù)。我們的研究方案是基于系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析聲明的首選報(bào)告項(xiàng)目的建議。我們納入了病例報(bào)告、病例系列或提供IPD可用隨訪數(shù)據(jù)的觀察性研究。我們排除了缺乏必要信息、綜述、會(huì)議論文、書籍或重復(fù)患者的研究。所有文章的標(biāo)題和摘要均由2位審稿人獨(dú)立篩選納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，差異通過討論解決。所有相關(guān)研究的全文數(shù)據(jù)由2位審稿人進(jìn)一步獨(dú)立評估。除了從SEER數(shù)據(jù)庫中提取的所有參數(shù)外，我們還納入了手術(shù)切緣狀態(tài)、隨訪期間復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)展、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和無轉(zhuǎn)移生存時(shí)間(如果可用)的數(shù)據(jù)。對于繼發(fā)性腫瘤，所有參數(shù)從DC診斷時(shí)開始計(jì)算。最后，我們收集了相關(guān)研究的分子數(shù)據(jù)。我們使用R軟件4.1.0版本(The R Foundation, Vienna, Austria)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為了避免在SEER數(shù)據(jù)庫和美國機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)中出現(xiàn)重復(fù)的患者，我們對這些病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)/臨床信息進(jìn)行了雙重檢查，并排除了可疑病例。分類數(shù)據(jù)比較采用Pearson’s c2和Fisher’s精確檢驗(yàn)，連續(xù)協(xié)變量比較采用Student T檢驗(yàn)和Willcoxon秩和檢驗(yàn)。對于時(shí)間-事件數(shù)據(jù)，我們使用Log-R ank檢驗(yàn)或加權(quán)Log-Rank檢驗(yàn)，使用Peto-Peto改進(jìn)的生存估計(jì)，并使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸來評估臨床病理因素對患者生存期的影響。Cox回歸模型的比例假設(shè)采用對數(shù)-對數(shù)生存曲線和舍恩菲爾德殘差進(jìn)行評估。風(fēng)險(xiǎn)比以平均值和95%置信區(qū)間表示。

結(jié)果:

在排除重復(fù)患者后，我們分別從SEER和已發(fā)表文獻(xiàn)中確定了14例和116例DC患者。74例為新發(fā)病例，39例為繼發(fā)病例，18例病因不明。我們的研究結(jié)果顯示，新生和繼發(fā)性DC在年齡、性別、原發(fā)部位、腫瘤大小、診斷時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、切除程度和化療接受方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管在這兩種病例中都發(fā)現(xiàn)了TP53突變的例子，但關(guān)于新發(fā)和繼發(fā)性DC的可用分子數(shù)據(jù)有限。此外，兩組的腫瘤復(fù)發(fā)率、隨訪期間的轉(zhuǎn)移率和患者死亡率也具有可比性。在多變量Cox回歸模型中，我們證明了大體全切除和使用放療與DCs的延長生存相關(guān)。

從3個(gè)電子數(shù)據(jù)庫中，我們找到5345篇文章進(jìn)行摘要和標(biāo)題篩選。在這一步之后，我們選擇了112項(xiàng)研究進(jìn)行全文閱讀;其中我們納入了58項(xiàng)IPD研究進(jìn)行最終分析。我們隨后排除了7例無隨訪資料的患者和5例有重復(fù)資料的患者。此外，我們在SEER數(shù)據(jù)集中省略了1例與已發(fā)表文獻(xiàn)中患者具有相似人口統(tǒng)計(jì)學(xué)/臨床信息的患者。最后，我們共確定了130例dc，其中14例來自SEER數(shù)據(jù)庫，116例來自58項(xiàng)研究，符合我們的納入標(biāo)準(zhǔn)5-9,12-64(圖1，表1)。

DCs的臨床特點(diǎn)

原發(fā)性DC 74例(56.5%)，繼發(fā)性DC  39例(29.8%)，來源不明18例(13.7%)。這些腫瘤的典型表現(xiàn)為平均腫瘤大小為10厘米，中位年齡為57歲，以男性為主。以骶尾骨區(qū)(57.7%)最多，其次為顱內(nèi)(25.4%)和脊柱其他部位(14.6%)。我們發(fā)現(xiàn)16例患者在發(fā)病時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(19%)，44例患者(46%)在隨訪期間出現(xiàn)新的或額外的轉(zhuǎn)移(補(bǔ)充表1)。大約一半的轉(zhuǎn)移病例發(fā)生多處轉(zhuǎn)移(48%)。最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺部(65.2%)，其次是骨骼(34.8%)、肝臟(23.9%)和軟組織(10.9%)。不太常見的是，DC可能轉(zhuǎn)移到甲狀腺、縱隔或脾臟等部位(補(bǔ)充表2)。DC的特征是雙相形態(tài)，組織學(xué)上普通脊索瘤區(qū)域與肉瘤成分混合。最常見的肉瘤組織學(xué)是惡性纖維組織細(xì)胞瘤或所謂的纖維肉瘤(67%)，其次是骨肉瘤、軟骨肉瘤或橫紋肌肉瘤。腫瘤內(nèi)常出現(xiàn)壞死。肉瘤成分的有絲分裂率高(通常為每10個(gè)高倍視野20例)，Ki-67指數(shù)平均為40%(范圍為23%至80%)。手術(shù)切除是DCs的主要治療方法(89.2%)。按腫瘤位置分層，GTR最難完成的是顱內(nèi)dc(0%)，其次是脊柱其他部位(20%)和骶尾骨區(qū)(43%)。放療和化療的使用率分別為61.5%和35.2%；DC患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展和新發(fā)/額外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為44%和46%。近70%的DC患者在隨訪結(jié)束時(shí)死亡。中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。

新生與繼發(fā)性DC的區(qū)別特征

從普通脊索瘤到繼發(fā)性DC的中位轉(zhuǎn)化時(shí)間為3.3年(范圍0.3 - 26年)。在39例繼發(fā)性DC中，分別有82.1%、68.4%和10.5%的患者在腫瘤去分化前接受了手術(shù)治療、放療和/或化療。新發(fā)和繼發(fā)DC在年齡、性別、腫瘤大小、原發(fā)腫瘤位置和發(fā)病時(shí)DM發(fā)病率方面具有相似的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(表2)。關(guān)于兩組之間的治療方式，手術(shù)和化療的程度沒有差異。放療對新發(fā)病例更為常見(P < 0.01)。在隨訪期間，腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展、轉(zhuǎn)移率和死亡率在新生組和繼發(fā)組之間具有可比性(表2)。

DC的預(yù)后因素

在多變量Cox回歸模型中，GTR和放療的使用與所有DC中更好的OS獨(dú)立相關(guān)(圖2和3)。其他混雜因素，如腫瘤起源(新生與繼發(fā))、性別、年齡、腫瘤位置和化療，在該DC隊(duì)列中與OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(圖4)。我們還進(jìn)行了敏感性分析，以檢驗(yàn)多變量分析中顯示的顯著結(jié)果的穩(wěn)健性。包括EOR和輻射(補(bǔ)充圖1)。我們使用SurvSens軟件包，并運(yùn)行期望最大化算法來計(jì)算未觀察到的混雜因素對這些變量的顯著性的影響，敏感性參數(shù)zT和zZ分別為2到2和2到2(軟件包的默認(rèn)值)。置信區(qū)域位于每個(gè)等高線圖中的紅色等高線之間。我們的結(jié)果表明當(dāng)存在一個(gè)假定的未觀察到的混雜因素時(shí)，輻射的預(yù)后價(jià)值是可靠的，而提高采收率的效果則相對脆弱。

新生與繼發(fā)性DC的分子特征

9例DCs的分子數(shù)據(jù)，其中4例為繼發(fā)性腫瘤(圖5)。由于病例數(shù)量有限，無法對新生和繼發(fā)性DCs進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。TP53基因突變是DC 中最常見的基因突變(n?4,44.4%)，其中50% (n?2)發(fā)生在新發(fā)腫瘤中。SMARCA4是第二常見的基因突變(22.2%)，僅在新生腫瘤中發(fā)現(xiàn)。在DC 中也可以發(fā)現(xiàn)的其他突變包括CDKN2A/B、IRF2、KIT、PIK3CA、PTEN、RB1和TERT啟動(dòng)子。值得注意的是，有2例DC病例存在9q21純合缺失，每個(gè)病例分別伴有IRF2和KIT基因的其他突變。此外，在一個(gè)新發(fā)和繼發(fā)DC中，同時(shí)在MAGEA11、TERT和UXT基因中發(fā)現(xiàn)了DNA低甲基化。表3報(bào)告了有分子數(shù)據(jù)的病例的IPD。

討論：

DC是一種非常罕見的脊索瘤亞型，占所有脊索瘤的0.7% - 5.7%。由于其罕見性，這些腫瘤大多以病例報(bào)告/系列或合并其他脊索瘤亞型來描述。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了這種脊索瘤亞型具有高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡率的進(jìn)襲性。DCs可以作為新生腫瘤生長或從普通脊索瘤轉(zhuǎn)變而來。關(guān)于這兩種DC亞型的臨床意義存在知識空白。原發(fā)性IDH突變型星形細(xì)胞瘤(WHO分級4級)和由較低級別IDH突變型星形細(xì)胞瘤(繼發(fā)性)發(fā)展而來的星形細(xì)胞瘤，以及放射后膠質(zhì)瘤是不同的亞型，影響不同的年齡組，通過不同的遺傳途徑發(fā)展，并且具有離散的預(yù)后。據(jù)報(bào)道，原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)肉瘤的臨床病理表現(xiàn)和預(yù)后存在差異。與新生間變性腦膜瘤相比，繼發(fā)間變性腦膜瘤也與減壓生存相關(guān)。

尚不清楚新發(fā)和繼發(fā)DC的臨床病理差異。在這項(xiàng)研究中，我們觀察到在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床病理表現(xiàn)、腫瘤復(fù)發(fā)率、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移率和隨訪期間的死亡率方面，新生和繼發(fā)性DC之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。大約四分之三的DC是新發(fā)的，來源于骶尾骨區(qū)域，而超過50%的轉(zhuǎn)化DC來源于非骶尾骨區(qū)域，如顱底或椎骨的其他部分。我們還強(qiáng)調(diào)了DC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的頻率，肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位。伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的脊索瘤通常預(yù)后較差。我們的研究結(jié)果表明，新發(fā)和繼發(fā)DC接受的手術(shù)和化療相當(dāng)，而繼發(fā)DC比原發(fā)腫瘤更不可能受到輻射的影響(less likely subjected to radiation than primary tumors,)，這可能是因?yàn)樗鼈冊诮邮芷胀顾髁鲋委煏r(shí)接受了最大的輻射劑量。值得注意的是，大多數(shù)繼發(fā)性腫瘤去分化的患者都曾接受過低級別脊索瘤的放射治療。

在第二部分的分析中，我們探討了不同的臨床病理特征對預(yù)后的意義。一些參數(shù)與脊索瘤患者較差的生存率相關(guān)，包括年齡較大、腫瘤大小較大、糖尿病和去分化組織學(xué)，而手術(shù)切除程度越大，預(yù)后越好。然而，由于其不常見的性質(zhì)，對其預(yù)后因素和醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)知之甚少。在對SEER數(shù)據(jù)庫和已發(fā)表文獻(xiàn)的綜合分析中，我們證明了原發(fā)腫瘤的GTR仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療。此外，放射治療增加了DC患者的生存益處。在人群水平的分析中，放療與脊索瘤的生存率降低相關(guān)。雖然完全切除是DC的最佳治療方法，但這些腫瘤通常存在較大的腫瘤尺寸，導(dǎo)致難以實(shí)現(xiàn)GTR，特別是顱內(nèi)DC。

最后，由于其罕見性，對DC的遺傳背景仍然知之甚少。最近的綜合基因組分析表明，普通脊索瘤是突變率最低的癌癥類型之一。只有PBRM1和CDKN2A/B突變被發(fā)現(xiàn)是顱底和骶脊索瘤的重要驅(qū)動(dòng)基因。雖然SMARCB1/INI1表達(dá)缺失是低分化脊索瘤的診斷標(biāo)志，但我們并未在任何已發(fā)表的DCs中發(fā)現(xiàn)該遺傳標(biāo)志物。TP53和SMARCA4突變是DC中最常見的遺傳事件。在這項(xiàng)研究中，我們總結(jié)了報(bào)道的DC的分子特征，并證明新生和繼發(fā)DC具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上相似的臨床病理表現(xiàn)，預(yù)后結(jié)果。這些結(jié)果表明這兩種實(shí)體可能經(jīng)歷相似的腫瘤發(fā)生途徑。未來需要更多病例的轉(zhuǎn)化研究來澄清這個(gè)問題。

與其他小規(guī)模病例系列或隊(duì)列研究相比，這是首個(gè)結(jié)合IPD薈萃分析的基于人群的研究，加強(qiáng)了統(tǒng)計(jì)意義。然而，重要的是要解決本研究的局限性。首先，大多數(shù)已發(fā)表的文獻(xiàn)來自病例報(bào)告。因此，報(bào)告的具有不尋常臨床病程或隨訪事件的病例更有可能被發(fā)表。這可以解釋文獻(xiàn)中繼發(fā)性DC的發(fā)生率高于SEER數(shù)據(jù)庫的事實(shí)(表1)。其次，SEER數(shù)據(jù)庫中沒有腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的隨訪數(shù)據(jù)，因此我們無法將這些參數(shù)納入多變量模型來預(yù)測患者的生存。另一個(gè)限制是，大多數(shù)納入的研究和SEER數(shù)據(jù)庫未提供組織病理學(xué)信息(如手術(shù)切緣、壞死數(shù)量、有絲分裂數(shù)量、淋巴血管侵襲、Ki67指數(shù))。

結(jié)論:

從新發(fā)和繼發(fā)性DC在患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床表現(xiàn)和預(yù)后方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的可比性。總的全切除和放療是DC患者預(yù)后較好的最佳治療方法。

DC預(yù)后差，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高。從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、預(yù)后、分子等效，表明這兩種罕見亞型可能共享相同的腫瘤發(fā)生途徑。GTR和放療是延長DC生存期的最佳治療方法。