腫瘤發(fā)生的第一步是活的一系列遺傳突變來啟動并維持惡性腫瘤，急性白血病中這一啟動階段的重要例子就是混合系白血?。∕LL，mixed lineage leukemia）基因和100個易位伴侶分子之間的染色體易位所形成的一種強大的致癌基因，稱之為MLL重組體。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia”的研究報告中，來自弗林德斯大學等機構的科學家們通過研究揭示了個體癌癥風險和環(huán)狀RNAs功能之間的新的重要關聯(lián)，環(huán)狀RNAs是科學家們最近發(fā)現(xiàn)的存在與機體細胞中的遺傳片段家族。

研究者表示，機體中特定的環(huán)狀RNAs能粘附到細胞的DNA上，并引起DNA突變從而導致癌癥發(fā)生。Simon Conn教授說道，雖然環(huán)境和遺傳因素一直以來被認為是癌癥的主要促成因素，但這一革命性的研究發(fā)現(xiàn)（研究者稱之為ER3D，來自內源性RNA定向的DNA損傷）開創(chuàng)了一個全新的醫(yī)學和分子生物學研究領域。這是存在于機體內遺傳分子的第一個案例，其或有能力突變細胞中的DNA并驅動癌癥的發(fā)生，本文研究也能幫助科學家們在疾病早期階段利用這些分子作為新型治療性靶點和疾病的標志物，因為這時治愈癌癥的可能性要高得多。

文章中，研究者比較了嬰兒時期發(fā)展為急性白血病的嬰兒與未患任何血液障礙的嬰兒的新生兒血液測試結果或Guthrie卡的結果，結果發(fā)現(xiàn)，在機體白血病癥狀出現(xiàn)之前，一種特定的環(huán)狀RNA就會表現(xiàn)出較高的水平；研究結果表明，正是特定個體細胞內的環(huán)狀RNA分子的豐度，或許才能決定為何其會發(fā)展處特定的促癌基因或癌基因，而其他人則不會這樣。環(huán)狀RNAs能在一系列細胞中的多個不同位置與DNA結合，通過在特定位置與DNA結合，這些環(huán)狀RNAs就會引起一些改變，最終導致DNA的斷裂，而細胞則為了生存會對DNA的斷裂進行修復。這種冠修復并不完美，其會導致小型突變的出現(xiàn)，就好像一本書中一個單詞的拼寫錯誤等。

環(huán)狀RNA或能驅動白血病中發(fā)現(xiàn)致癌性的染色體易位。

圖片來源：Cancer Cell (2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.05.002

由于環(huán)狀RNAs能改變細胞核中斷裂DNA的物理位置，而且在修復過程中DNA的兩個不同區(qū)域會粘在一起，就像撕開兩本不同的書隨后又將其粘在一起一樣。多個環(huán)狀RNAs似乎能結伴從而在DNA的多個位點誘發(fā)斷裂效應；這種稱之為染色體易位的過程是細胞中的一個主要問題，因為其會導致基因融合，實際上能將正常細胞轉變?yōu)榘┳兗毎?。研究人員在兩種不同的細胞類型中得到了證明，并且發(fā)現(xiàn)這會推動侵襲性白血病的快速發(fā)生。

由這些環(huán)狀RNAs的作用所產生的基因融合位于血液癌癥白血病中著名的突變“熱點”，這是在澳大利亞需要考慮的一個重要因素，因為澳大利亞有著全球白血病最高的發(fā)病率，目前有大約3.5萬人患有這種疾病。研究者表示，這些記憶內容和多年來一直被全球各地的臨床醫(yī)生用于指導治療方法，因為眾所周知，其會讓攜帶這些基因融合的患者的治療預后發(fā)生惡化。

然而直到現(xiàn)在，研究人員還不清楚這些突變是如何產生的，盡管他們在患者機體中發(fā)現(xiàn)了100多個已知的融合；毫不奇怪的是，不僅僅是白血病會發(fā)生ER3D的過程，如今研究人員有證據(jù)表明，ER3D并不局限于白血病，而在其它癌癥和人類疾病中也存在；目前他們正在繼續(xù)進行這項研究來調查循環(huán)RNAs在癌癥和其它疾病中扮演的關鍵角色；綜上，本文研究提供了白血病中內源性RNA致癌物獲得染色易位機制的基本見解。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Vanessa M. Conn，Marta Gabryelska，John Toubia, et al. Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia, Cancer Cell (2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.05.002