在大腦中，神經(jīng)元會通過神經(jīng)遞質(zhì)進行交流，而神經(jīng)遞質(zhì)會通過結(jié)合并激活特定的受體來誘發(fā)下游神經(jīng)元的電信號，神經(jīng)遞質(zhì)能通過突觸囊泡（synaptic vesicles）的融合而被釋放，突觸囊泡中含有大量的神經(jīng)遞質(zhì)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Vesicular glutamate transporters are H+-anion exchangers that operate at variable stoichiometry”的研究報告中，來自德國于利希研究中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了突觸囊泡是如何積累神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的，同時他們還開發(fā)了一種描述這些過程的突觸囊泡數(shù)學(xué)模型。

我們機體大腦的獨特計算性能基于神經(jīng)元之間快速和高頻通信，高頻突觸傳輸需要突觸囊泡的持續(xù)再生，為此，不成熟的突觸囊泡會發(fā)生質(zhì)膜內(nèi)陷并由專門的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運器來進行填充。囊泡最開始會含有與細胞外空間相同的鹽溶液，即含有高濃度的氯離子和鈉離子，對于谷氨酸能突觸囊泡而言，氯離子必須被移除才能有效地利用谷氨酸填充囊泡，而谷氨酸攜帶有負電荷；這兩項任務(wù)都是由相同的蛋白來完成的，即囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白，研究人員利用電生理學(xué)方法詳細研究了這一情況是如何發(fā)生的。

揭示機體突觸囊泡積累谷氨酸的分子機制 有望闡釋人類神經(jīng)退行性疾病的新型治療線索。

圖片來源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-38340-9

研究人員指出，囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白不僅能運輸谷氨酸，實際上還能轉(zhuǎn)運所有測試的陰離子；然而，谷氨酸的轉(zhuǎn)運在機制上與其它的陰離子不同，每個谷氨酸分子都能交換一個質(zhì)子，而且這種轉(zhuǎn)運是非常緩慢的，但其會允許谷氨酸逆濃度梯度進行轉(zhuǎn)運，從而在突觸囊泡中產(chǎn)生較高的濃度。天冬氨酸和其它較大的陰離子的運輸很慢，但其并沒有與質(zhì)子梯度相聯(lián)系，氯離子通過離子孔的擴散速率要比谷氨酸快300倍，所有這些過程都受到了管腔膜一側(cè)pH值和膜電壓的調(diào)節(jié)，其在中性pH環(huán)境下是不活躍的，且需要電壓才能夠激活。

當突觸囊泡形成后，其就會表現(xiàn)出中性pH值，而且質(zhì)子泵的酸化也會激活轉(zhuǎn)運蛋白，從而允許氯離子快速排出且會促進囊泡的有效去極化作用；這也為質(zhì)子-谷氨酸的交換創(chuàng)造了最佳的條件；由于這一原因，只有谷氨酸（而并非是非常相似的天冬氨酸）才會在囊泡中積累；研究人員開發(fā)了一種數(shù)學(xué)模型，其能正確描述研究人員對于突觸囊泡中谷氨酸積累的研究結(jié)果。

綜上，本文研究結(jié)果關(guān)于機體大腦功能的分子基礎(chǔ)提供了重要的新見解，其或有望幫助科學(xué)家們開發(fā)出治療人類多種疾病的新型治療性策略，比如中風(fēng)或特定的神經(jīng)退行性疾病，在這些疾病中，機體細胞外谷氨酸濃度的增加會引起大腦中神經(jīng)元的死亡。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Kolen, B., Borghans, B., Kortzak, D. et al. Vesicular glutamate transporters are H⁺-anion exchangers that operate at variable stoichiometry. Nat Commun 14, 2723 (2023).doi：10.1038/s41467-023-38340-9