現(xiàn)今腫瘤學(xué)研究多聚焦腫瘤組織，通常將癌旁組織作為對(duì)照，卻較少進(jìn)行深入研究。然而，基因測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組分析表明，癌旁組織存在一定的基因突變和染色質(zhì)拷貝數(shù)變異，且與正常組織明顯不同，被認(rèn)為是一種介于正常組織和腫瘤組織的中間態(tài)。原發(fā)性肝癌是發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤。早期研究通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，在肝細(xì)胞癌癌旁組織FFPE樣本中報(bào)道了預(yù)后相關(guān)的基因表達(dá)特征，揭示了癌旁組織的分子異質(zhì)性。蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的主要執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點(diǎn)，而目前尚缺乏從蛋白質(zhì)組層面對(duì)肝細(xì)胞癌癌旁組織的系統(tǒng)研究。

中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員周虎團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院教授樊嘉與教授高強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，在《國家科學(xué)評(píng)論》（National Science Review）上，發(fā)表了題為Proteomics of adjacent-to-tumor samples uncovers clinically relevant biological events in hepatocellular carcinoma的研究成果。該研究采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)揭示了肝細(xì)胞癌癌旁組織臨床特征相關(guān)的分子特征，并探討了肝癌癌旁組織與正常肝組織的蛋白質(zhì)組學(xué)差異。

研究人員前期根據(jù)蛋白質(zhì)組特征將肝細(xì)胞癌分成代謝驅(qū)動(dòng)型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動(dòng)型三個(gè)亞型。研究對(duì)三個(gè)亞型的配對(duì)癌旁組織進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)了其具備對(duì)應(yīng)癌組織的分子分型特征，這提示癌旁組織蛋白質(zhì)組具有分子異質(zhì)性（圖a）。基于此，科研人員采用非監(jiān)督聚類方法，根據(jù)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)將癌旁組織分為S1型和S2型兩個(gè)亞型。其中，S2型病人約占病人總數(shù)的15%，病人年齡偏大，ALT和γ-GT含量較高，預(yù)后較差且有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；S2型癌旁組織高表達(dá)的蛋白顯著富集到ECM-受體相互作用通路、抗原處理和呈遞、細(xì)胞粘附、PI3K-Akt信號(hào)通路等，而低表達(dá)的蛋白顯著富集到各種代謝相關(guān)通路。上述癌旁組織分型標(biāo)準(zhǔn)在前期賀福初院士團(tuán)隊(duì)與樊嘉團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表的高質(zhì)量肝癌癌旁蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集中得到了驗(yàn)證（圖b）。利用解卷積算法，該團(tuán)隊(duì)在癌旁組織中預(yù)測(cè)了組織浸潤免疫細(xì)胞組成，發(fā)現(xiàn)了S2型癌旁組織中樹突狀細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等含量較高，并采用多重?zé)晒饷庖呓M化在癌旁組織芯片中進(jìn)行了驗(yàn)證（圖c）。進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)采用DIA-MS技術(shù)，對(duì)正常肝組織、兩個(gè)亞型的癌旁組織及其配對(duì)癌組織進(jìn)行了定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，同時(shí)，聚類分析發(fā)現(xiàn)S1型癌旁與正常肝組織類似，而S2型癌旁與癌組織更為接近。相比于正常組織，在S1型癌旁組織中有112個(gè)上調(diào)蛋白和71個(gè)下調(diào)蛋白；其中13個(gè)上調(diào)蛋白為分泌蛋白，可作為潛在血液生物標(biāo)志物用于肝癌的早期診斷；另一些差異蛋白，可能參與腫瘤的免疫微環(huán)境重塑或促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)（圖d）。

近年來，周虎團(tuán)隊(duì)通過合作，采用以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的多組學(xué)技術(shù)，在肝癌腫瘤蛋白基因組研究、肝癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)重要蛋白的發(fā)現(xiàn)和功能研究等方面取得了一系列科研成果。這些成果為肝癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和潛在精準(zhǔn)化靶向治療方案奠定了理論基礎(chǔ)。同時(shí)，研究產(chǎn)出的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)集將為肝癌的基礎(chǔ)與臨床研究提供重要支持。