高血壓的患病率在全球范圍內(nèi)正在上升。超過(guò)30%的成年人患有高血壓，高血壓是中風(fēng)、心肌梗死和心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素。高血壓患者的左心室負(fù)荷長(zhǎng)期增加，導(dǎo)致左心室重構(gòu)、松弛功能受損和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)被認(rèn)為是高血壓心臟重構(gòu)的關(guān)鍵介質(zhì)，其特征是心室肥厚、心臟炎癥和纖維化。然而，靶向RAS受體阻滯劑并不能完全逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)和心力衰竭。其他治療方式也有局限性。因此，識(shí)別與心力衰竭相關(guān)的調(diào)節(jié)分子并闡明其作用機(jī)制具有重要的臨床價(jià)值。

圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm./37153745/

近日，來(lái)自杭州醫(yī)學(xué)院的研究者們?cè)赥heranostics雜志上發(fā)表了題為“OTUD1 promotes pathological cardiac remodeling and heart failure by targeting STAT3 in cardiomyocytes”的文章，該研究揭示了心肌細(xì)胞OTUD1通過(guò)去泛素化STAT3促進(jìn)病理性心臟重構(gòu)和功能障礙。這些研究強(qiáng)調(diào)了OTUD1在高血壓心力衰竭中的一個(gè)新作用，并確認(rèn)STAT3是OTUD1調(diào)節(jié)這些作用的靶標(biāo)。

了解心臟惡性重構(gòu)的分子機(jī)制對(duì)心力衰竭治療的發(fā)展具有重要意義。最近的研究強(qiáng)調(diào)了脫泛素酶在心臟病理生理學(xué)中的作用。在本研究中，研究者篩選了心臟重塑實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭腥シ核孛傅淖兓?，這表明了OTU結(jié)構(gòu)域包含蛋白1(OTUD1)的潛在作用。

研究者采用野生型或OTUD1基因敲除小鼠慢性血管緊張素II注射和橫動(dòng)脈縮窄(TAC)建立心臟重塑和心力衰竭模型。研究者們還利用AAV9載體在小鼠心臟中過(guò)表達(dá)了OTUD1，以驗(yàn)證OTUD1的功能。用LC-MS/MS分析結(jié)合Co-IP鑒定OTUD1的相互作用蛋白和底物。

研究者發(fā)現(xiàn)，慢性給予血管緊張素II后，小鼠心臟組織中的OTUD1水平升高。OTUD1基因敲除小鼠對(duì)血管緊張素II誘導(dǎo)的心功能障礙、肥大、纖維化和炎癥反應(yīng)具有顯著的保護(hù)作用。在TAC模型中也得到了類似的結(jié)果。

從機(jī)制上講，OTUD1結(jié)合到STAT3的SH2結(jié)構(gòu)域，并導(dǎo)致STAT3的去泛素化。OTUD1第320位半胱氨酸通過(guò)K63去泛素化促進(jìn)STAT3的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，從而增加STAT3的活性，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、纖維化和肥大。最后，AAV9載體過(guò)表達(dá)OTUD1可增加Ang II誘導(dǎo)的小鼠心臟重構(gòu)，阻斷STAT3可抑制OTUD1調(diào)節(jié)的反應(yīng)。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II介導(dǎo)的心肌肥大和纖維化模型中OTUD1的誘導(dǎo)

圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm./37153745/

總之，目前的研究發(fā)現(xiàn)，在Ang II攻擊的高血壓性心功能不全模型中，OTUD1上調(diào)，并表明當(dāng)OTUD1被敲除時(shí)，Ang II和TAC誘導(dǎo)的心肌肥大、纖維化和功能缺陷基本上被預(yù)防。相反，OTUD1的表達(dá)增加加強(qiáng)了Ang II誘導(dǎo)的心臟損傷。

在機(jī)制研究中，研究者確定STAT3是一個(gè)重要的OTUD1底物。研究者將SH2結(jié)構(gòu)域定位在STAT3上作為OTUD1的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)果表明OTUD1去泛素化STAT3可以增加p-STAT3的水平和STAT3的核轉(zhuǎn)位。這些研究發(fā)現(xiàn)，OTUD1通過(guò)直接調(diào)節(jié)STAT3活性，在高血壓心臟病中起重要作用。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Mengyang Wang et al. OTUD1 promotes pathological cardiac remodeling and heart failure by targeting STAT3 in cardiomyocytes. Theranostics. 2023 Apr 17;13(7):2263-2280. doi: 10.7150/thno.83340.