據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署（IARC）發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，新增癌癥死亡病例996萬(wàn)例。癌癥是全世界死亡的主要原因，也被稱為“眾病之王”。隨著人均壽命的增長(zhǎng)，癌癥的發(fā)病率還將進(jìn)一步增加。癌癥的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)涉及細(xì)胞多重調(diào)控通路的復(fù)雜的、多步驟的過(guò)程，其中原癌基因和抑癌基因的失衡就是一個(gè)關(guān)鍵誘因。

自1979年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，p53基因（TP53）一直是腫瘤學(xué)研究的焦點(diǎn)之一。在Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中用p53為關(guān)鍵詞搜索，可以找到超過(guò)十萬(wàn)篇文獻(xiàn)。在 Nature 雜志2017年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)中，p53基因以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)位列過(guò)去幾十年最熱門研究基因榜第一名。

在多種腫瘤中，p53是一個(gè)擁有廣泛而強(qiáng)大功能的抑癌基因，被譽(yù)為“基因組守護(hù)者”。p53會(huì)響應(yīng)細(xì)胞中的各種應(yīng)激源（例如DNA損傷）而被激活。p53的激活會(huì)促進(jìn)DNA修復(fù)，或促進(jìn)異常的細(xì)胞受控死亡，從而阻止癌癥的發(fā)生和發(fā)展。因此，p53基因突變?cè)谠S多癌癥中非常常見(jiàn)，約一半的癌癥患者攜帶了p53基因突變。p53基因的突變是癌癥發(fā)生、發(fā)展、治療耐藥性和預(yù)后不良的重要驅(qū)動(dòng)力。

近日，美國(guó)威斯塔研究所（Wistar Institute）的研究人員在 Cancer Discovery 期刊發(fā)表題為：An African-specific variant of TP53 reveals PADI4 as a regulator of p53-mediated tumor suppression 的研究論文。

該研究在非洲裔美國(guó)人中發(fā)現(xiàn)一種罕見(jiàn)的TP53突變體，其DNA結(jié)合域的107號(hào)氨基酸由酪氨酸突變?yōu)榻M氨酸（Y107H），TP53-Y107H突變影響了表觀遺傳修飾因子PADI4，由此揭示了PADI4是p53介導(dǎo)的腫瘤抑制的調(diào)節(jié)因子。

TP53編碼關(guān)鍵的腫瘤抑制因子p53，它可以調(diào)節(jié)許重要的細(xì)胞過(guò)程，包括轉(zhuǎn)錄、代謝、細(xì)胞周期阻滯、凋亡、衰老和免疫信號(hào)傳導(dǎo)等。打個(gè)形象的比喻，p53就像是細(xì)胞中忠實(shí)的警衛(wèi)，承擔(dān)著從自身組織中清除有缺陷或失活的細(xì)胞的關(guān)鍵作用，以此保證細(xì)胞機(jī)能有條不紊地進(jìn)行。

正因?yàn)門P53發(fā)揮著如此重要的功能，一旦發(fā)生突變和功能失活，其后果將十分致命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，TP53是癌癥中最常見(jiàn)的突變基因，約一半的人類腫瘤中都存在TP53突變。然而，p53蛋白介導(dǎo)的腫瘤抑制的關(guān)鍵靶基因仍未確定。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)試圖確定p53是如何抑制腫瘤的——通過(guò)探索特殊的TP53突變?nèi)绾尾荒芤种颇[瘤。通俗來(lái)說(shuō)，就是進(jìn)行了思維上的“范式轉(zhuǎn)變”，即不在糾結(jié)于“p53有什么作用”，而是聚焦“當(dāng)p53不在抑制癌癥時(shí)，它不能做什么”。

鑒于非洲裔美國(guó)人的癌癥負(fù)擔(dān)是世界上所有種族中最大的，研究團(tuán)隊(duì)在癌癥數(shù)據(jù)集中篩選了TP53的突變體，并選擇了一種名為Y107H的非洲裔特異性變異，它存在于大約0.001%的非洲血統(tǒng)個(gè)體中。

Y107H小鼠的癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加

與其他畸形種系變異P47S和G334R一樣，核磁共振和晶體結(jié)構(gòu)顯示Y107H在結(jié)構(gòu)上與野生型p53十分相似，并且Y107H變異保留了大部分野生型p53功能，僅在p53靶基因的轉(zhuǎn)錄激活方面存在缺陷。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR基因編輯技術(shù)構(gòu)建了TP53-Y107H腫瘤細(xì)胞系和小鼠模型，通過(guò)比較哪些基因可以被野生型p53激活但未被Y107H突變體激活，研究人員找到了一個(gè)名為PADI4的表觀遺傳修飾因子，該基因在一些人類腫瘤中容易發(fā)生突變失活。

Y107H變異體的p53靶基因亞群的轉(zhuǎn)錄激活受損，包括PADI4、PLTP和HHAT

進(jìn)一步研究顯示，PADI4有助于免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤，它通過(guò)修飾腫瘤蛋白的氨基酸殘基來(lái)做到這一點(diǎn)——PADI4可以將精氨酸分解瓜氨酸，這是一種非天然氨基酸，免疫系統(tǒng)會(huì)將其視為異常入侵物并攻擊靶細(xì)胞，從而抑制和清除腫瘤細(xì)胞。

有趣的是，PADI4也顯示了其他幾個(gè)p53畸形變體（例如P47S和G334R）的轉(zhuǎn)錄激活受損，這表明PADI4對(duì)p53的功能突變非常敏感，很可能是p53蛋白介導(dǎo)的腫瘤抑制的關(guān)鍵靶基因。

PADI4與p53相互作用并具有腫瘤抑制特性

不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)生物信息學(xué)方法找到p53和PADI4共同控制的基因，并創(chuàng)建一個(gè)基因子集：研究人員分析了TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的6萬(wàn)個(gè)腫瘤數(shù)據(jù)，并確定了5個(gè)由野生型p53和PADI4共同調(diào)控在一起的基因，這些基因在Y107H突變體中不能被激活。這個(gè)5基因標(biāo)記可以預(yù)測(cè)癌癥的生存，腫瘤的免疫浸潤(rùn)以及免疫療法的療效。

p53-PADI4基因標(biāo)記可以預(yù)測(cè)癌癥患者的生存和抗PD-1免疫療法的反應(yīng)

總而言之，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了TP53的非洲特異性變異——Y107H，并證明了PADI4是p53蛋白介導(dǎo)的腫瘤抑制的重要調(diào)節(jié)因子。這些研究結(jié)果揭示了非洲裔癌癥的差異、個(gè)性化的醫(yī)療方法和p53介導(dǎo)的腫瘤抑制的關(guān)鍵靶基因，未來(lái)可以用于預(yù)測(cè)免疫療法的療效和癌癥患者預(yù)后，為新的癌癥監(jiān)測(cè)方法的研發(fā)開(kāi)辟前路。