瘧疾仍然是世界范圍內的重要公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2020年全球共計約有2.41億人感染瘧疾，造成約62.7萬人死亡[1]。瘧疾是一種由瘧原蟲感染引起的寄生蟲病，其中惡性瘧原蟲致死率最高。惡性瘧原蟲以裂殖子形式感染紅細胞并在其中繁殖，最終導致紅細胞的裂解，從而引起發(fā)熱和溶血性貧血等臨床癥狀。一些被感染的紅細胞會黏附在胎盤或者大腦的內皮細胞上，引起胎型瘧和腦型瘧等危重癥狀。

抗體是人體免疫系統(tǒng)的核心組成部分，對抵御包括惡性瘧原蟲在內的多種病原體具有重要保護作用。其中，IgM型抗體是人體體液免疫反應的第一道防線，主要以五聚體的形式存在，包含十個抗原結合位點，能夠高效地結合并中和病原體[2、3]。此外，IgM還能有效激活經(jīng)典補體通路，在抵御瘧疾的過程中發(fā)揮重要作用[4]。北京大學生命科學學院肖俊宇課題組聚焦對IgM分子機制的研究，在之前工作中闡明了IgM五聚體組裝和黏膜轉運的機制，以及IgM被特異性受體識別的機制[5、6]。

在與人類長期的“軍備競賽”中，惡性瘧原蟲演化出了拮抗IgM的機制。例如，惡性瘧原蟲會表達一類被稱為PfEMP1的毒力蛋白，并將其分泌至紅細胞表面。這些蛋白分子量為250~350kDa，有一個很大的胞外區(qū)，包含多個達菲樣結構域（Duffy-binding-like domain, DBL），可以結合很多人體分子[7]。例如，PfEMP1家族的VAR2CSA蛋白能夠結合胎盤表面的硫酸軟骨素，從而將感染的紅細胞滯留于胎盤中的毛細血管，引起胎型瘧[8]。PfEMP1-TM284VAR1則能夠顯著引起紅細胞的花簇狀聚集（Rosetting），導致腦型瘧[9]。定位在惡性瘧原蟲裂殖子表面的DBLMSP蛋白家族成員也能夠招募IgM，并利用其逃逸人體的免疫攻擊[10]。對這些惡性瘧原蟲蛋白與IgM的互作機制之前還沒有得到充分理解。

5月8日，肖俊宇課題組在Nature Communications期刊發(fā)表題為“Plasmodium falciparum has evolved multiple mechanisms to hijack human immunoglobulin M”的研究成果，發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲蛋白演化出多種不同的IgM結合模式，為進一步理解惡性瘧原蟲的免疫逃逸機制提供了重要基礎。

該研究體外純化了VAR2CSA和TM284VAR1的胞外域，以及DBLMSP和DBLMSP2的DBL結構域，并將它們分別與IgM五聚體的核心區(qū)域組裝成復合體，然后利用冷凍電鏡技術解析了這些復合體的結構（圖1）。結果顯示，雖然這些惡性瘧原蟲蛋白均通過其DBL結構域與IgM的中心區(qū)結合，但它們與IgM的相互作用存在多種不同模式。VAR2CSA通過DBL3X和DBL5ε兩個結構域，同時與三個IgM-Fc（Fcμ）單元結合。DBL3X通過子結構域1（SD1）結合Fcμ2B鏈和Fcμ3B鏈，而DBL5ε則通過SD1與Fcμ1B和Fcμ2B相互作用。另一個PfEMP1蛋白TM284VAR1雖然也含有多個DBL結構域，但只利用其DBL4ζ結構域與IgM結合。與DBL3X和DBL5ε的結合模式不同，DBL4ζ通過子結構域SD1和SD2介導與Fcμ1B、Fcμ2A和Fcμ2B的相互作用。DBLMSP家族的兩個蛋白DBLMSP和DBLMSP2則通過其DBL結構域中的三個子結構域SD1、SD2和SD3與Fcμ1A、Fcμ1B和Fcμ2B鏈結合，展示了另外兩種不同的結合模式。

圖1. 四種惡性瘧原蟲蛋白與IgM核心區(qū)形成復合體的冷凍電鏡結構

那么，惡性瘧原蟲是如何利用IgM來逃逸人體的免疫系統(tǒng)呢？根據(jù)結構研究和生化結果分析，可以將其免疫逃逸機制歸納為以下三個方面：首先，惡性瘧原蟲蛋白與IgM的結合區(qū)域是IgM受體分子（pIgR、FcμR等）相互作用的主要熱點區(qū)域，因此惡性瘧原蟲蛋白與IgM的結合會干擾IgM與受體的結合，從而抑制相關的免疫信號通路；其次，IgM會遮蓋許多已知的抗原表位，從而使惡性瘧原蟲蛋白逃逸人體IgG中和抗體的攻擊；此外，由于空間位阻效應，與惡性瘧原蟲蛋白結合的IgM無法再與C1復合體結合或者無法與抗原發(fā)生有效結合，從而阻礙IgM對經(jīng)典補體途徑的激活（圖2）。

圖2. 惡性瘧原蟲利用IgM介導免疫逃逸

總之，這一工作厘清了惡性瘧原蟲蛋白與IgM相互作用的復雜分子機制。本應作為人體免疫系統(tǒng)攻擊瘧原蟲有效武器的IgM，反而被惡性瘧原蟲的多個分子以不同方式“劫持”，充當了保護瘧原蟲的“盾牌”（圖3）。

蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心肖俊宇研究員為該論文的通訊作者。北京大學博士后紀成功和生命科學學院2019級博士生沈皓為該論文的共同第一作者。本研究得到了昌平實驗室、北京大學生命科學學院啟東產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基金和北京大學博雅博士后項目的支持。

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