前列腺癌是男性癌癥發(fā)病和死亡的主要原因。盡管幾乎所有前列腺癌患者都對雄激素剝奪療法有反應(yīng)，但反應(yīng)持續(xù)時間從數(shù)月到數(shù)年不等，隨后發(fā)展為去勢抵抗前列腺癌（CRPC），此時具有高轉(zhuǎn)移率和死亡率。

腫瘤抑制基因PTEN和TP53的缺失和突變發(fā)生在約25%的原發(fā)性前列腺癌中，并在>60%的去勢抵抗前列腺癌（CRPC）中進(jìn)一步富集，這與晚期前列腺癌患者的癌癥轉(zhuǎn)移和更差的預(yù)后有關(guān)。對于晚期前列腺癌患者，特別是PTEN和TP53基因缺陷患者，迫切需要有效的治療策略。

以免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫療法改變癌癥治療格局，其中阻斷PD-1或PD-L1的抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療超過25種不同的癌癥。然而，免疫檢查點療法只對約5%前列腺癌患者的有反應(yīng)。

近日，MD安德森癌癥中心趙地運(yùn)團(tuán)隊在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：Immune checkpoint B7-H3 is a therapeutic vulnerability in prostate cancer harboring PTEN and TP53 deficiencies 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)并證實了前列腺癌細(xì)胞PTEN和TP53基因的缺陷誘導(dǎo)了B7-H3過表達(dá)。而直接抑制B7-H3，雖然表現(xiàn)出了抗腫瘤活性，但會代償性誘導(dǎo)髓系細(xì)胞中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的富集和PD-L1的升高，從而阻礙了B7-H3抑制劑的治療效果。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步提出了一種新的聯(lián)合治療策略——B7-H3+PD-L1，或B7-H3+CTLA-4，同時阻斷兩個免疫檢查點，能夠有效抑制PTEN/TP53缺陷的去勢抵抗前列腺癌（CRPC），并顯著增加小鼠模型生存率。

免疫檢查點B7-H3由CD276基因編碼，是免疫調(diào)節(jié)因子B7家族成員。雖然B7-H3最初被認(rèn)為是刺激T細(xì)胞反應(yīng)和抑制腫瘤生長，但最近的研究結(jié)果表明，實際上它參與免疫抑制和癌癥進(jìn)展。B7-H3的過表達(dá)與癌癥患者臨床復(fù)發(fā)、腫瘤擴(kuò)散和預(yù)后不良風(fēng)險增加相關(guān)。

與許多在腫瘤細(xì)胞和血管中同時表達(dá)B7-H3的癌癥不同，前列腺癌在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)B7-H3的頻率高于在基質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)。然而，B7-H3在癌癥發(fā)展和腫瘤免疫微環(huán)境中的作用尚不清楚，部分原因是缺乏組織特異性缺失模型。盡管之前的研究報道雄激素受體（AR）信號可能與B7-H3表達(dá)有關(guān)，但目前對導(dǎo)致B7-H3表達(dá)失調(diào)的遺傳改變和致癌途徑的了解仍然有限。這些知識上的空白阻礙了靶向B7-H3的免疫治療在惡性腫瘤中的應(yīng)用。

目前已有幾種靶向B7-H3的治療方法在臨床前和臨床研究中進(jìn)行了測試，包括單克隆抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）和CAR-T細(xì)胞療法，但對于靶向抑制B7-H3的作用機(jī)制、合理的聯(lián)合治療策略，以及確定最可能從B7-H3靶向治療中獲益的患者亞群，我們還有很多知識有待了解，這些知識對于達(dá)到和提高療效至關(guān)重要。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，B7-H3是PTEN和TP53基因失活的前列腺腫瘤中最豐富的免疫檢查點之一。研究團(tuán)隊進(jìn)一步探索了B7-H3在PTEN/TP53缺陷前列腺癌中作用的體內(nèi)遺傳證據(jù)和機(jī)制。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，PTEN和TP53的缺失通過激活轉(zhuǎn)錄因子Sp1誘導(dǎo)B7-H3過表達(dá)。在Pten/Trp53基因工程小鼠模型中，前列腺特異性缺失Cd276導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展延遲，逆轉(zhuǎn)腫瘤浸潤T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抑制。

此外，研究團(tuán)隊還測試了B7-H3抑制劑在PTEN/TP53缺陷的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）臨床前模型中的療效。結(jié)果顯示，B7-H3抑制劑表現(xiàn)出了抗腫瘤活性，但會代償性誘導(dǎo)髓系細(xì)胞中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的富集和PD-L1的升高，從而阻礙了B7-H3抑制劑的治療效果。

最后，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，B7-H3的抑制聯(lián)合PD-L1或CTLA-4的阻斷，在PTEN/TP53缺陷的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中獲得了持久抗腫瘤效果，并且具有治療潛力。

鑒于B7-H3靶向治療已經(jīng)在早期臨床試驗中進(jìn)行了評估，這項研究為生物標(biāo)志物驅(qū)動的靶向B7-H3的組合免疫治療在前列腺癌和其他惡性腫瘤中的潛力提供了新見解。