長(zhǎng)壽一直是人類長(zhǎng)久以來(lái)的追求，從農(nóng)耕時(shí)代到工業(yè)時(shí)代，再到今天飛速發(fā)展的科技時(shí)代，人類對(duì)于生存條件和社會(huì)生活的改善已經(jīng)大大提高了健康和長(zhǎng)壽的可能性。在改善環(huán)境以延長(zhǎng)壽命的同時(shí)，隨著人們對(duì)于基因和染色體的深入研究，從人體內(nèi)部機(jī)制調(diào)控細(xì)胞衰老和凋亡的可能性也逐漸出現(xiàn)在科學(xué)家們的視野。

曾在一次廣州的交流會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，鐘南山院士就分享過(guò)關(guān)于人類壽命可通過(guò)染色體和基因調(diào)控的“端粒學(xué)說(shuō)”。根據(jù)鐘南山院士分享的假說(shuō)和猜想，如果端粒學(xué)說(shuō)被進(jìn)一步探究，那么人類達(dá)到120歲的壽命將不是一件難事。

端粒位于細(xì)胞內(nèi)染色體的末端，對(duì)于染色體上所包含的基因信息有著保護(hù)作用。早在2009年，端粒對(duì)于染色體的保護(hù)機(jī)制和作用就曾作為一項(xiàng)著名的突破性研究獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。也由此，端粒的概念逐漸引起了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。

端粒作為染色體末端的保護(hù)和緩沖，其長(zhǎng)度會(huì)隨著細(xì)胞的多次分裂而逐漸減短。因在細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中，末端的片段無(wú)法被完整的復(fù)制，因而隨著每一次的細(xì)胞分裂，末端都會(huì)損失一點(diǎn)點(diǎn)，最終完全消失且無(wú)法再縮短。此時(shí)，細(xì)胞就會(huì)無(wú)法復(fù)制，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和人類機(jī)體的死亡。

因而，先前在科學(xué)界廣泛提出的“端粒學(xué)說(shuō)”，主張通過(guò)觀察端粒的減短和損耗可以判斷壽命的長(zhǎng)度，同時(shí)，猜想保持端粒的長(zhǎng)度、或者減緩端粒的縮短，可以延長(zhǎng)機(jī)體的衰老并延長(zhǎng)壽命。因而，端粒也有著“壽命計(jì)時(shí)器”一稱。

然而，最新的研究可能推翻這一猜想，其研究?jī)?nèi)容對(duì)這一假說(shuō)帶來(lái)了沖擊性的結(jié)果。通過(guò)延長(zhǎng)端?；驕p緩端?？s減速度來(lái)延長(zhǎng)壽命的假說(shuō)可能需要被重新定義和思考。

5月4日，發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究引文“Telomere Length and Clonal Hematopoiesis”和研究全文“Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome”中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了與端粒增長(zhǎng)或延緩減短相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。這兩項(xiàng)研究揭示了端粒增長(zhǎng)或延緩減短速率，并不一定與長(zhǎng)壽相關(guān)，很可能伴隨著其他風(fēng)險(xiǎn)和疾病。

在文中，作者介紹了編碼蛋白質(zhì)POT1的基因可以對(duì)保護(hù)端粒，進(jìn)而與長(zhǎng)端粒的形成和保持有關(guān)。如下圖中所示，正常人會(huì)隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞中的端粒逐漸縮短，直至端?？s短至消失。而在研究中招募到的有著POT1基因突變的人類個(gè)體中，觀察到端?？s短得更慢，甚至變得更長(zhǎng)。

與此同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)攜帶POT1突變的人類個(gè)體隨著年齡的增長(zhǎng)，會(huì)更容易出現(xiàn)不確定因素的克隆性造血 (CHIP) 。除了CHIP外，大多數(shù)POT1突變的攜帶者還患有良性或惡性腫瘤，例如淋巴瘤或黑色素瘤。

圖1：POT1、端粒?度和CHIP的關(guān)聯(lián)。來(lái)源：nejm.org

這些數(shù)據(jù)可能揭示一個(gè)POT1和CHIP之間的作用機(jī)制的模型。即變型后的POT1異?；钚詴?huì)導(dǎo)致端粒消耗延遲，甚至促使端粒隨著時(shí)間延長(zhǎng)，并且同時(shí)，因端粒延長(zhǎng)而實(shí)現(xiàn)的更多次的細(xì)胞分裂來(lái)反過(guò)來(lái)增加CHIP的擴(kuò)展和克隆。進(jìn)而通過(guò)克隆性造血來(lái)避免細(xì)胞衰老。值得注意的是，類似的克隆性造血在腫瘤和血液疾病中也非常常見(jiàn)，是腫瘤細(xì)胞得以進(jìn)行非正常細(xì)胞復(fù)制和克隆的一種手段。換言之，與POT1突變相關(guān)的端粒增長(zhǎng)機(jī)制，增長(zhǎng)和促進(jìn)了細(xì)胞的壽命和擴(kuò)增，但也同時(shí)增加了細(xì)胞突變的可能性，并賦予了體細(xì)胞對(duì)于血液癌和其他腫瘤的易感性。

而在正常人體內(nèi)（無(wú)POT1突變），帶有正常端粒消耗機(jī)制的細(xì)胞，會(huì)隨著時(shí)間的推移和每次細(xì)胞的分裂而使得端粒逐漸縮短。當(dāng)端粒長(zhǎng)度變得極短時(shí)，隨之而來(lái)的是衰老或細(xì)胞凋亡，而同時(shí)，細(xì)胞克?。òㄓ蒀HIP突變驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞克?。o(wú)法繼續(xù)復(fù)制和擴(kuò)增。同時(shí)，細(xì)胞對(duì)于癌癥的易感性也相對(duì)POT1突變者較低。

圖 2. POT1突變攜帶者的良性和惡性腫瘤表現(xiàn)。來(lái)源：nejm.org

17名POT1突變攜帶者的實(shí)體組織腫瘤和血液腫瘤病的良惡性診斷，及突變攜帶者年齡如圖2所示。死亡時(shí)的年齡用“d”表示。半角涂色的方塊代表良性腫瘤，而全涂方塊代表惡性腫瘤。下方標(biāo)準(zhǔn)的M表示男性，F(xiàn)則表示女性。該數(shù)據(jù)所顯示的所有個(gè)體的克隆性造血程度都達(dá)到了可診斷為不確定因素的克隆性造血的閾值（CHIP；即變異等位基因頻率≥2%）。

該數(shù)據(jù)圖反應(yīng)了POT1突變攜帶者在具有不確定因素克隆性造血情況下（CHIP），良惡性腫瘤的高發(fā)性，以及在不同性別和年齡中的分布。

圖3：CHIP突變圖，對(duì)比POT1突變攜帶者及其非攜帶者的親屬。頂端數(shù)字顯示個(gè)體年齡分類。來(lái)源：nejm.org

如圖3所示，黑線左側(cè)的POT1突變攜帶者，對(duì)比黑線右側(cè)的非攜帶者，具有更高的CHIP機(jī)制相關(guān)的突變風(fēng)險(xiǎn)，其中包括CHIP的表觀遺傳修飾突變，信號(hào)通路相關(guān)基因突變，和基因轉(zhuǎn)錄突變。

如研究結(jié)果所揭示，POT1突變帶來(lái)的端粒增長(zhǎng)和損耗減緩，增加了細(xì)胞的存活和克隆，但隨之而來(lái)的是高頻診斷的不確定因素克隆性造血，進(jìn)而也與更高頻出現(xiàn)的良惡性腫瘤疾病相關(guān)。

該研究對(duì)于“端粒學(xué)說(shuō)”的正反面猜想做出了開(kāi)拓性的貢獻(xiàn)。端粒的不斷損耗固然會(huì)揭示著細(xì)胞的衰老和個(gè)體逐漸走向生命的終點(diǎn)，但簡(jiǎn)單地使得端粒增長(zhǎng)或減緩損耗，并不見(jiàn)得是直接有利于健康和長(zhǎng)壽。而人類壽命如何通過(guò)操控端粒來(lái)健康有效地延長(zhǎng)，并同時(shí)減少腫瘤的病發(fā)率，將是一個(gè)復(fù)雜且尚待進(jìn)一步深入探究的課題。

參考文獻(xiàn):

[1]Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome”. DOI: 10.1056/NEJMoa2300503

[2]Telomere Length and Clonal Hematopoiesis”. DOI: 10.1056/NEJMe2303022