最久生存期超6年，NK細(xì)胞治療腦瘤，突破血腦屏障限制！

鐵道之旅 2023-05-09 發(fā)布于河北

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腦瘤占所有腫瘤的1.4%，其治療選擇和生存結(jié)果因腦腫瘤的類型而異。化療、放療和神經(jīng)外科手術(shù)的治療進(jìn)展提高了腦腫瘤患者的生存率，然而，高級(jí)別膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤的預(yù)后令人沮喪，仍存在著不小的復(fù)發(fā)可能，缺乏有效的治療手段。

腫瘤異質(zhì)性以及腦腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)和抑制抗腫瘤免疫的能力使得包括手術(shù)、放療和化療在內(nèi)的積極治療方案收效不佳；此外，血腦屏障是治療的另一個(gè)主要限制，它阻止了大多數(shù)靶向藥物全身遞送到腦部腫瘤部位，這導(dǎo)致腦瘤的治療困難重重。

迄今為止，大量研究表明，在許多實(shí)體瘤中，有大量的腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞與良好的預(yù)后有關(guān)。此外，NK細(xì)胞可穿越血腦屏障，遷移到腦部腫瘤組織中。這使得基于NK細(xì)胞腦腫瘤療法成為研究方向之一。

2023年2月15日，一項(xiàng)最新發(fā)表在Nature子刊《Precision Oncology》上的綜述文章，詳細(xì)回顧了神經(jīng)腫瘤學(xué)中當(dāng)前和正在進(jìn)行的基于NK細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。

腦腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致NK細(xì)胞失活

IL-2/IL-15/HSP70可活化NK細(xì)胞

在腦腫瘤微環(huán)境中，NK細(xì)胞常常會(huì)失活，特別是在放化療后。炎癥介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞失去原有功能，這一點(diǎn)已經(jīng)在臨床研究中被證實(shí)；與此同時(shí)，某些分子在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)可以抑制NK細(xì)胞的活性，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞上表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合物I類分子與NK細(xì)胞抑制受體結(jié)合并抑制其免疫功能。

NK細(xì)胞在腦瘤微環(huán)境失活

IL-15增加與NK細(xì)胞細(xì)胞毒性相關(guān)的分子的表達(dá)；IL-2和熱休克蛋白70（HSP70）改善體內(nèi)腫瘤部位內(nèi)的NK細(xì)胞歸巢。這表明給予IL-15 / HSP70 / IL-2處理的NK細(xì)胞可能是治療腦腫瘤時(shí)考慮的一種有前途的治療方法。通過(guò)釋放趨化因子配體5（CCL5）和X-C基序趨化因子配體1（XCL1）增加NK細(xì)胞介導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞募集可以對(duì)存活產(chǎn)生積極影響。

NK細(xì)胞腦瘤環(huán)境活化策略

成人腦腫瘤：聯(lián)合治療放大NK細(xì)胞療效

復(fù)發(fā)GBM患者存活超6年

對(duì)腦腫瘤的人體研究為支持使用NK細(xì)胞進(jìn)行治療提供了證據(jù)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，活化的CD16陽(yáng)性NK細(xì)胞的存在與生存率的提高顯著相關(guān)。活化NK細(xì)胞水平的降低與從低級(jí)別腦腫瘤向高級(jí)別腦腫瘤的過(guò)渡相關(guān)，因?yàn)樵诘图?jí)別膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的活化NK細(xì)胞水平高于高級(jí)別膠質(zhì)瘤。

NK細(xì)胞療法主要集中在克服來(lái)自腫瘤微環(huán)境的免疫抑制信號(hào)，并通過(guò)聯(lián)合療法放大NK細(xì)胞的作用。使用在體外擴(kuò)增和激活的NK細(xì)胞的過(guò)繼免疫療法已進(jìn)入高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的臨床試驗(yàn)。

NK細(xì)胞治療成人腦瘤

在一項(xiàng) I/IIa 期臨床試驗(yàn)中，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者外周血單核細(xì)胞的過(guò)繼、離體擴(kuò)增和活化的 NK 細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞是安全的，中位總生存期為 22.5 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為 10 個(gè)月。14名患者中5名表現(xiàn)出持久的反應(yīng)，并且存活了兩年以上，最久的長(zhǎng)達(dá)6年多。

14名GBM患者的PFS和OS

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了NK細(xì)胞治療與mTOR抑制劑的聯(lián)用對(duì)成年復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的安全性，在第6個(gè)月時(shí)疾病控制率為72%，其中3名患者的腫瘤消退分別持續(xù)14個(gè)月，22個(gè)月和27個(gè)月。

此外，基于CAR-NK細(xì)胞的療法的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。正在評(píng)估復(fù)發(fā)性HER92陽(yáng)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者顱內(nèi)注射NK-5/28.2.z CAR-NK細(xì)胞的安全性和耐受性，以確定2期試驗(yàn)的最大耐受劑量（NCT03383978)。一項(xiàng)評(píng)估CAR-NK細(xì)胞免疫治療復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤（包括惡性膠質(zhì)瘤）的試驗(yàn)正在招募患者接受靶向MUC1抗原的新型特異性CAR-NK細(xì)胞（NCT02839954)。

兒童腦瘤：定制NK細(xì)胞治療高危腦瘤

6個(gè)月疾病控制率達(dá)72%

與成人腫瘤相比，兒童腦瘤其腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性較低，并且二者微環(huán)境的表型特征在分子和組織學(xué)腫瘤類型之間也有所不同，因此，有必要針對(duì)兒童腦瘤研發(fā)定制的NK細(xì)胞療法。

NK細(xì)胞治療兒童腦瘤臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)1期臨床研究使用NK細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性/難治性腦腫瘤，招募21歲以下復(fù)發(fā)性/難治性髓母細(xì)胞瘤、AT/RT以及室管膜瘤患者，腦室內(nèi)輸注NK細(xì)胞，9名接受治療的患者中有8名患者病情進(jìn)展，其中一名患者病情保持穩(wěn)定，證實(shí)了自身的安全性。

另一項(xiàng)2期STIR臨床試驗(yàn)招募了所有年齡段、實(shí)體瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（復(fù)發(fā)性/難治性高危惡性腦腫瘤）患者，骨髓或外周血干細(xì)胞移植聯(lián)合Haplo-NK細(xì)胞治療，異體NK細(xì)胞的安全性良好，整個(gè)隊(duì)列的1年和2年OS分別為64%和40%，6個(gè)月時(shí)疾病控制率為72%。

總結(jié)

作為T細(xì)胞療法的替代方案，NK和CAR-NK細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的使用正在獲得動(dòng)力。由于沒(méi)有移植物抗宿主病，加上NK細(xì)胞來(lái)源多，可擴(kuò)增得到“現(xiàn)成”NK細(xì)胞產(chǎn)品，這在侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中即時(shí)可用性至關(guān)重要，因?yàn)橹委煵荒艿却a(chǎn)延遲。

NK細(xì)胞可通過(guò)突破血腦屏障，到達(dá)腦部腫瘤部位，已有的臨床試驗(yàn)顯示出一定的療效。但還需要更多的研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)行論證，進(jìn)一步提高NK細(xì)胞治療腦部腫瘤的療效。

參考文獻(xiàn)：

1.Advances in NK cell therapy for brain tumors.NPJ Precis Oncol.2023

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