PD-L1免疫檢查點阻斷已成為治療肺腺癌的重要手段，但治療響應(yīng)率較低。CD47/PD-L1聯(lián)合阻斷可以提高治療響應(yīng)率，但因脫靶效應(yīng)引起的免疫相關(guān)不良事件（IRAEs），極大地影響了其臨床療效。因此，如何在提高肺腺癌免疫治療響應(yīng)率的同時降低IRAEs 是提高免疫治療效果的關(guān)鍵科學問題。

2023年5月3日，南方科技大學第一附屬醫(yī)院鄒暢教授團隊和生物醫(yī)學工程系微流控-生物材料實驗室合作在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Microfluidics-enabled nano-vesicle delivers CD47/PD-L1 antibodies to enhance anti-tumor immunity and reduce immunotoxicity in lung adenocarcinoma 的研究論文。

該研究針對實體腫瘤酸性微環(huán)境這一特征，提出了基于微流控制備的聚合物納米囊泡用于遞送 CD47/PD-L1 抗體進行腫瘤酸響應(yīng)激活的免疫治療，并在在動物模型中驗證其可以減少貧血和組織炎癥等IRAEs，促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）向M1極化和增強T細胞抗腫瘤功能，顯著提高肺腺癌雙重檢查點阻斷免疫治療效果。

CD47，是人體中由CD47基因編碼的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。自20世紀80年代以來，CD47就被發(fā)現(xiàn)在多種人類血液腫瘤及膀胱癌、腦瘤等部分實體瘤中高表達。

2009年，斯坦福大學醫(yī)學院著名癌癥干細胞專家 Irving Weissman 教授在 Cell  發(fā)表論文，表明腫瘤細胞高表達CD47，通過與巨噬細胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）結(jié)合，釋放“別吃我”（Don't eat me）信號，從而防止腫瘤細胞被巨噬細胞吞噬。此后，CD47成為新一代熱門癌癥治療靶點。

為降低免疫檢查點抗體在正常組織的非特異性激活并提高其病灶富集效率，研究團隊通過微流控技術(shù)制備腫瘤酸響應(yīng)納米囊泡屏蔽遞送CD47/PD-L1抗體到腫瘤并精準釋放。

通過無有機溶劑參與的微流控一步法誘導(dǎo)pH超敏感聚合物自組裝形成高效包載CD47/PD-L1抗體的納米囊泡。該納米囊泡可以有效響應(yīng)腫瘤胞外酸性環(huán)境釋放高活力的抗體，激活骨髓來源巨噬細胞的腫瘤細胞吞噬作用。在Lewis肺癌小鼠中，相較于游離抗體約20%的瘤內(nèi)輸送效率，納米囊泡顯著增加腫瘤內(nèi)CD47/PD-L1抗體的積累到50%。相較于高劑量游離抗體組合治療僅有40%的部分緩解，納米囊泡遞送高劑量抗體治療組的腫瘤40%部分緩解和60%完全緩解，并且有效延長小鼠的生存期超過60天。

流式分析顯示，納米囊泡遞送CD47/PD-L1抗體促進了腫瘤相關(guān)巨噬細胞重塑為抗腫瘤狀態(tài)，增加樹突狀細胞和細胞毒性 T 淋巴細胞的浸潤。此外，體內(nèi)實驗顯示納米囊泡遞送策略引起的貧血、肺炎、肝炎和小腸炎癥等IRAEs更少。

總的來說，該研究開發(fā)了一種靶向腫瘤酸性微環(huán)境激活CD47/PD-L1雙重免疫檢查點阻斷療法，實現(xiàn)了CD47/PD-L1抗體治療肺癌的減毒增效，有望為靶向腫瘤微環(huán)境的精準治療提供新策略。