《Endocrine- Related Cancer》雜志. 2023 年4月1日在線發(fā)表法國Pitié Salpêtrière University Hospital 的Chiara Villa , Bertrand Baussart , Guillaume Assié ,等撰寫的綜述《WHO垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類:臨床病理學(xué)評估。The World Health Organization classifications of pituitary neuroendocrine tumours: a clinico-pathological appraisal》（doi: 10.1530/ERC-23-0021. ）。

2021年第5版《世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》(CNS5)和2022年第5版《WHO內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類》(ENDO5)對垂體腫瘤的分類進(jìn)行了修訂。本綜述旨在評估這兩種分類中最相關(guān)的變化和更新。

在CNS5和ENDO5中引入了一種新的命名法，將腺垂體腫瘤與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類框架相一致。具有亞型信息的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(PitNET)的術(shù)語因此被采用并優(yōu)于腺瘤。垂體腺癌已被轉(zhuǎn)移性PitNET所取代。與其他器官來源的NETs一樣，ICD-O編碼也由良性變?yōu)閻盒?。基于譜系限制性垂體轉(zhuǎn)錄因子免疫組織化學(xué)的組織學(xué)分型和亞型被認(rèn)為是準(zhǔn)確分型的基石。這種方法不能完全反映垂體腫瘤發(fā)生的復(fù)雜性和動態(tài)性以及轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的變異性。ENDO5不支持分級和/或分期系統(tǒng)，并認(rèn)為組織學(xué)分型和亞型比增殖率和侵襲性更能區(qū)分腫瘤的低復(fù)發(fā)風(fēng)險或高復(fù)發(fā)風(fēng)險（histological typing and subtyping is more robust than proliferation rate and invasiveness to stratify tumours with low or high risk of recurrence）。然而，尚未完全驗證組織學(xué)類型的預(yù)后和預(yù)測相關(guān)性。近年來的研究提示存在臨床相關(guān)的分子亞型，并強調(diào)需要標(biāo)準(zhǔn)化的、組織-分子整合的方法來診斷PitNETs，以進(jìn)一步了解其生物學(xué)特性，并克服尚未解決的分級和/或分期系統(tǒng)的問題。

介紹

世界衛(wèi)生組織(WHO)定期更新人類腫瘤的分類，以反映對其病因和發(fā)病機(jī)制的理解取得的進(jìn)展，以及診斷、分子譜分析、成像模式和治療方面的進(jìn)展。在由各章指定作者審閱循證文獻(xiàn)后，我們介紹了新的疾病、命名法、分級和分期的變化、更新的國際疾病分類(ICD)和ICD腫瘤學(xué)(ICD-O)代碼，以及新的顯微鏡和分子發(fā)現(xiàn)，然后由專家組進(jìn)行審查。雖然WHO分類不打算成為指南，但它們被視為診斷的基準(zhǔn)，因此也被視為患者治療的基準(zhǔn)。

WHO對垂體腫瘤的分類在過去20年間進(jìn)行了三次修訂，作為2004年(第3版，ENDO3)、2017年(第4版，ENDO4)和2022年(第5版，ENDO5)出版的內(nèi)分泌腫瘤分類書籍(ENDO)的一部分(De Lellis RA et al.， 2004;Lloyd et al.， 2017)。2021年發(fā)布的第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(CNS5)也首次納入了腺垂體細(xì)胞來源的原發(fā)性腫瘤分類，其基本原理是垂體瘤由神經(jīng)外科醫(yī)師手術(shù)，由神經(jīng)病理學(xué)家診斷(M. Beatriz S. Lopes等，2021)。

表1比較了WHO ENDO和CNS5的最新版本的變化。

表1:內(nèi)分泌腫瘤的三種分類和第5版中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類腺垂體腫瘤章節(jié)中命名變化的比較。

認(rèn)識到協(xié)調(diào)世衛(wèi)組織書籍的復(fù)雜性和挑戰(zhàn)，本小型綜述旨在評估CNS5和ENDO5中引入的腺垂體腫瘤分類的變化。將不討論所有發(fā)生在垂體前葉和垂體后葉，以及更廣泛的鞍區(qū)和鞍上區(qū)的其他腫瘤實體的更新。

命名法和ICD-O（國際疾病分類）編碼的變化

在2016年提出改變垂體腺瘤的命名(Asa等，2017年)和隨后的爭議(Ho等，2021、2022、2020、2019年)后，WHO和國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)選擇了垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(PitNET)/垂體腺瘤(以下簡稱PitNET)的聯(lián)合定義，以承認(rèn)這些腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌表型及其臨床和生物學(xué)行為譜。伴隨這一變化的是ICD-O編碼從良性(/0)轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒?/3)，其動機(jī)是將PitNETs與來自其他器官的NETs，更具體地說，與那些最常通過手術(shù)治愈但很少轉(zhuǎn)移的NETs(如分化良好的闌尾NETs)進(jìn)行對標(biāo)（This change has been accompanied by a change in ICD-O coding from benign (/0) to malignant (/3) with the motivation of aligning PitNETs with NETs from other organs, and more specifically, with those that are most often cured by surgery and rarely metastasize such as well-differentiated appendiceal NETs.）。值得注意的是，ICD11編碼也由CNS5中的2F9A和XH94U0(定義為“行為未知的內(nèi)分泌腺和垂體腺瘤，NOS[neoplasms of unknown behaviour of endocrine glands & pituitary adenoma, NOS]”)更改為2D12.Y分類為“其他內(nèi)分泌腺或相關(guān)結(jié)構(gòu)的其他特定惡性腫瘤(other specified malignant neoplasms of other endocrine glands or related structures)”。在大多數(shù)情況下，ENDO5使用了2017年WHO/IARC神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)術(shù)語，以實現(xiàn)對這些腫瘤的一致、可重復(fù)的分類。值得強調(diào)的是，不受控制的激素分泌引起的發(fā)病并不影響編碼(the morbidity caused by uncontrolled hormone secretion does not influence the code)。

考慮到惰性病變的主要發(fā)生率，一些PitNETs的不可預(yù)測的行為和對其預(yù)后分層的缺乏一致性，我們?nèi)匀徊磺宄槭裁碋NDO5的共識小組決定采用/3而不是/1，這是不確定的惡性潛能分類，并反映了CNS5中的ICD11。PitNETs的惡性編碼包括意外偶發(fā)瘤和包括轉(zhuǎn)移病灶在內(nèi)的進(jìn)襲性腫瘤，這重新引發(fā)了將“腫瘤”等同于“惡性腫瘤”的爭議，這在很大程度上是不正確的，也不是國際垂體病理學(xué)俱樂部(International Pituitary Pathology Club)提案所要傳達(dá)的信息[A code of malignancy attributed to PitNETs encompasses incidentalomas and aggressive tumours including metastatic lesions, and reignite the controversy of equating the term “tumour” to “malignancy”, which is largely incorrect and not the intended message of the International  Pituitary Pathology Club proposal](Asa等，2017)。它還引起了對腫瘤登記、流行病學(xué)、治療和監(jiān)測的深遠(yuǎn)影響的關(guān)注(It also raises concerns on the far-reaching consequences on tumour registration, epidemiology, treatment and surveillance.)。

分類標(biāo)準(zhǔn):譜系限制性垂體轉(zhuǎn)錄因子

ENDO5建議依靠譜系限制性垂體轉(zhuǎn)錄因子(TFs) TPIT、PIT1和SF1對PitNETs進(jìn)行分類，其理由是針對TFs的抗體比針對垂體激素的免疫染色更具特異性和可重復(fù)性(ENDO5 recommends relying on the lineage restricted pituitary transcription factors (TFs) TPIT, PIT1 and SF1 for the classification of PitNETs with the rationale that antibodies directed against TFs are more specific and reproducible than the immunostains for pituitary hormones.)。雖然這種方法有一些優(yōu)點，例如解決了長期以來圍繞零細(xì)胞（null cell）PitNETs的問題，但它可能不足以定義腺垂體腫瘤的全譜系?；?/span>TFs的方法不能完全解釋垂體腫瘤發(fā)生的復(fù)雜調(diào)節(jié)、TFs表達(dá)的變異性、存在未定向細(xì)胞系的腫瘤和顯示轉(zhuǎn)分化的腫瘤[An approach based on TFs does not fully account for complex regulation of pituitary tumourigenesis, the variability in expression of TFs, the existence of tumours with uncommitted cell lineage, and tumours displaying transdifferentiation](Lenders等，2022;McDonald等，2021年，2017年;Villa等，2019)。例如，一些PitNETs可能缺乏限定三譜系性垂體轉(zhuǎn)錄因子的染色(定義為三陰性)[lack staining for the three lineage restricted pituitary TFs (defined as triple negative)]，但它們?nèi)匀伙@示有不同的垂體激素表達(dá)和GATA3表達(dá)（ but they can still display distinct pituitary hormone and GATA3 expression）(Turchini 等， 2020)。在具有嗜酸細(xì)胞改變的促性腺激素腫瘤中，SF1可能弱至陰性，但仍保留FSH和LH β亞基的表達(dá)(未發(fā)表)。此外，目前尚不清楚在沒有相應(yīng)激素免疫染色的情況下，兩種TFs的表達(dá)是否可以確定PitNET為多激素。

此外，基于TF的分類也有局限性，例如PIT1譜系的臨床分類包括具有不同激素分泌的廣泛表型(泌乳素細(xì)胞PitNETs、生長激素細(xì)胞PitNETs、促甲狀腺素細(xì)胞PitNETs)，以及對分子表達(dá)譜最新見解的認(rèn)識有限(M. Beatriz S. Lopes等，2021)。

最近的研究表明，整合免疫組織化學(xué)特征和分子分析，如全基因組DNA甲基化陣列，可以解決那些TF和/或垂體激素局灶性、弱表達(dá)甚至缺乏表達(dá)的PitNETs的診斷(Dottermusch等， 2022;Ricklefs等，2020)。多組學(xué)和蛋白表達(dá)譜識別出具有中間譜系分化的PitNETs，并提示需要對PitNETs進(jìn)行不那么嚴(yán)格的分型和分亞型。靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤可顯示TPIT和GATA3共表達(dá)(圖1）。純促生長激素細(xì)胞腫瘤的一個亞群主要是GNAS野生型，它們被認(rèn)為在ENDO5中是多激素的，共表達(dá)PIT1和SF1，但缺乏LH和FSH β亞基表達(dá)(Cooper等， 2010;Cui等，2021;Dottermusch等，2022年;Neou等，2020年;Ricklefs等，2020;Silva-Ortega等，2021;Taniguchi-Ponciano等，2020a, 2020b;Tebani等，2021年)。

圖1(臨床上無靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞PitNET):伴有鞍上延伸和視交叉壓迫的PitNET的冠狀位T2加權(quán)序列(a);病變由片狀和腺泡狀均勻細(xì)胞組成，胞質(zhì)呈弱嗜酸性(B -蘇木精-伊紅，x20);無ACTH表達(dá)(C -免疫過氧化物酶，x20);GATA3彌漫性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞(D -免疫過氧化物酶，x20);少數(shù)腫瘤細(xì)胞顯示弱TPIT表達(dá)(E -免疫過氧化物酶，x20)。使用11.4b腦腫瘤分類器的全基因組DNA甲基化陣列返回的表觀遺傳類別的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤的校準(zhǔn)評分為1(上);彩色圖表示從甲基化陣列計算的基因拷貝數(shù)變異(F)。

分子譜分析對PitNETs分類的影響

在PitNETs的分子特征方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但與其他類型的腫瘤不同，分子標(biāo)志物的使用尚未進(jìn)入診斷實踐。在這方面，垂體病理學(xué)領(lǐng)域遠(yuǎn)未成為推薦用于CNS腫瘤的綜合診斷(M. Beatriz S. Lopes 等.， 2021)。

依賴于細(xì)胞譜系和細(xì)胞類型的分類已被轉(zhuǎn)錄組學(xué)、甲基化組學(xué)、miRNA組學(xué)、染色體分析和外顯子組測序研究所證實。然而，多組學(xué)研究也凸顯了PitNETs的復(fù)雜性，并出現(xiàn)了PitNETs亞組(M. Beatriz S. Lopes等， 2021)。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和USP8狀態(tài)，我們發(fā)現(xiàn)了三種促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤亞型(Neou等，2020;Reincke等，2015)，當(dāng)結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和GNAS狀態(tài)時，存在兩種生長激素細(xì)胞瘤亞型(Neou等，2020;Spada等， 1990);分別顯示TPIT和PIT1普遍表達(dá)。其他PitNET亞群包括聚集在促甲狀腺激素細(xì)胞和多激素性PIT1譜系腫瘤的同一個轉(zhuǎn)錄組學(xué)中的稀疏顆粒性生長激素細(xì)胞瘤[Additional PitNET subsets including sparsely granulated somatotroph tumours clustered in the same transcriptomic group of thyrotroph and plurihormonal PIT1-lineage tumours](Cui等，2021;da Silva-Júnior等，2022;Neou等，2020年;Ricklefs等，2020;Taniguchi-Ponciano等，2020a, 2020b;Tebani等，2021);零細(xì)胞瘤與促性腺激素細(xì)胞PitNETs聚集（clustered）。分子研究使我們對新的亞型有了一些新的認(rèn)識，例如具有TRIM65-TPIT復(fù)合體的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤(Yao等，2022)。

尚未確定聯(lián)合組織學(xué)和分子分型的臨床意義，但其影響正在研究和驗證中。例如，SSTR5受體在幾乎所有USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤中表達(dá)高，在分泌皮質(zhì)醇的USP8野生型腫瘤亞組中表達(dá)不同，在靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤亞組中表達(dá)低(Neou等，2020)。有趣的是，無監(jiān)督的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分類（unsupervised transcriptome classification）提示，進(jìn)襲性病變不能通過獨特的分子標(biāo)簽來表征（aggressive lesions are not characterized by a distinct molecular signature）(Neou等，2020)。

定義PitNETs的進(jìn)襲性

目前普遍認(rèn)為PitNETs通常是惰性病變，只有少數(shù)表現(xiàn)出進(jìn)襲性行為?？此屏夹缘?/span>分泌激素病變可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病，有時不能通過手術(shù)、藥物治療或放療來治愈。轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散是一種特殊情況，發(fā)生于約0.13-0.4%的病例，通常導(dǎo)致患者預(yù)后不良。ESE進(jìn)襲性垂體瘤/垂體癌工作組的調(diào)查顯示，進(jìn)襲性PitNETs患者由于異常快速的生長速度，重復(fù)手術(shù)、放療(RT)無法控制和/或表現(xiàn)出對藥物治療的抵抗耐藥性，也會導(dǎo)致不良結(jié)局(Dekkers等， 2020;Raverot等， 2021)。ENDO5將"垂體腺癌"定義替換為"轉(zhuǎn)移性PitNET "，并根據(jù)腫瘤類型和亞型進(jìn)一步定義。這一需要已久的更新基于以下觀點:根據(jù)WHO/IARC對胰腺或消化系統(tǒng)NETs的定義，小細(xì)胞或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌等低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)在垂體中不常見。然而，轉(zhuǎn)移性PitNET章節(jié)沒有評論進(jìn)襲性腫瘤，這仍然是垂體病理學(xué)診斷的一個挑戰(zhàn)。

盡管之前有研究(Burman等，2022;McCormack等，2018;Raverot等，2018;(Trouillas等，2018,2013)ENDO5不支持任何分級系統(tǒng)或預(yù)后分層建議，僅認(rèn)為某些腫瘤類型和亞型，包括未成熟的Pit1譜系腫瘤、Crooke細(xì)胞腫瘤、零細(xì)胞瘤和生化上無功能的“靜默性”促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤更具進(jìn)襲性。這種方法使組織學(xué)類型成為最強的預(yù)后和預(yù)測指標(biāo)，但這些所謂的“高復(fù)發(fā)風(fēng)險”類型和亞型的預(yù)后較差的證據(jù)有限且仍不清楚。例如，Pit1譜系和Crooke細(xì)胞腫瘤極為罕見，因此大多數(shù)結(jié)論是基于臨床病例或回顧性小系列病例，更重要的是基于對進(jìn)襲性的不一致定義。2017年分類中使用的“高風(fēng)險（high risk）”術(shù)語在ENDO5中也被刪除。

本小型綜述的作者歡迎CNS5和ENDO5中提出的要更準(zhǔn)確地定量有絲分裂活性和Ki-67標(biāo)記指數(shù)的建議，并反對采用往往過于主觀的半定量方法。病理學(xué)家必須在病理報告中注明mm²而不是高倍視野，并說明定量的方法。事實上，對增殖性的不準(zhǔn)確評估是PitNET分層不一致的原因之一，可能導(dǎo)致患者的過度治療。然而，沒有提供有絲分裂活性和Ki-67標(biāo)記指數(shù)的臨界值，也沒有建議量化方法。與針對胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤提出的方法相似(Kl?ppel和La Rosa, 2018)，歐洲垂體病理學(xué)組(European Pituitary Pathology Group)建議在兩個熱點中對每個熱點共計500 - 1,000個細(xì)胞進(jìn)行定量，而不考慮染色強度，并將標(biāo)記指數(shù)報告為陽性細(xì)胞核占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的百分比[the European Pituitary Pathology Group suggested the quantification in two hotspots regardless of staining intensity for a total of 500 to 1000 cells per hotspot, and to report the labelling index as the percentage of positive nuclei out of the overall number of neoplastic cells](Villa等，2019)。

如上所述，進(jìn)襲性PitNET這一術(shù)語在不同研究中仍然不一致，許多研究提示定義不清的術(shù)語，如難治性腫瘤（ refractory）(Dai等， 2016)或耐藥抵抗性腫瘤（resistant tumour.）。這種缺乏共識解釋了不同出版物之間的不一致結(jié)果(Fountas等， 2018)。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(European Society of Endocrinology, ESE)對進(jìn)襲性垂體瘤的定義也有局限性，例如標(biāo)準(zhǔn)中要求患者對治療無應(yīng)答。因此，在患者首次手術(shù)時并不適用ESE的定義(Raverot等， 2018)。對增長率的評估也可能是一項挑戰(zhàn)(Dekkers等， 2020;Raverot等， 2021)。

于2013年提出5級預(yù)后分類(Trouillas等，2013)，并通過獨立研究在2,565例患者中進(jìn)行了驗證(Asioli等，2019;Guaraldi等，2020年;Lelotte等，2018;Raverot等人，2017;Sahakian等人，2022年)。腫瘤根據(jù)侵襲性(1或2)和增殖性特征(a或b)來進(jìn)行分層(Trouillas等，2013)。如果準(zhǔn)確定義，2b型腫瘤約占所有手術(shù)系列的8%，且無論腫瘤類型和亞型，復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險均顯著增加(4 - 8倍)。ESE最近主辦的兩項調(diào)查(Burman等，2022;McCormack等, 2018)表明，進(jìn)襲性腫瘤和轉(zhuǎn)移性PitNETs在臨床和組織學(xué)上是相似的。此外，進(jìn)襲性腫瘤和Ki-67≥3%(47%的腫瘤)和≥10%(35%的腫瘤)的比例與未經(jīng)選擇的腫瘤隊列(分別為24%和3%)有顯著差異(Raverot等，2017)。提示Ki-67≥10%(侵襲性和高度增殖性)的腫瘤是具有“惡性潛能”的腫瘤[It was suggested that tumours with Ki-67 ≥ 10% (invasive and highly proliferative) are tumours with “malignant potential”](Raverot等， 2021;Trouillas等，2020年)。

USP8和USP48突變狀態(tài)似乎是促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤預(yù)后相關(guān)的分子特征。這些突變與較低的腫瘤進(jìn)展率相關(guān)(Albani等，2022;Ma等，2015;Reincke等，2015;Treppiedi等， 2022, 2021)。最近，研究者結(jié)合USP8和TP53突變狀態(tài)提出了促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞瘤的分子風(fēng)險分層(Perez-Rivas等，2022)。最后，在ENDO5中沒有討論對預(yù)測性生物標(biāo)志物研究的相關(guān)性和臨床影響。

定義侵襲性:影像學(xué)和外科證據(jù)

在介紹章節(jié)中，ENDO5重申了PitNET分期和分級之間的概念差異，這常常是混淆的來源。值得提醒的是，分期定義了腫瘤的擴(kuò)展，而分級與光學(xué)顯微特征有關(guān)。ENDO5認(rèn)識到PitNETs的多學(xué)科分期和預(yù)后相關(guān)和預(yù)測評分系統(tǒng)的必要性。

CNS5強調(diào)鞍旁結(jié)構(gòu)受累影響手術(shù)干預(yù)的程度，術(shù)后殘留腫瘤的持續(xù)存在影響預(yù)后并指導(dǎo)術(shù)后治療。與CNS5不同，ENDO5沒有討論PitNETs診斷中腫瘤擴(kuò)展和病理特征的整合(Raverot等， 2021;Trouillas等，2013)。

自Hardy-Wilson和Knosp (Knosp 等， 1993)的開創(chuàng)性工作以來，PitNETs的侵襲性評估取得了長足的進(jìn)展。許多出版物報道，垂體神經(jīng)外科專家可以在術(shù)前使用最新的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并在術(shù)中可靠地識別侵襲性(Berkmann等， 2021;Micko等，2019,2015;Rutkowski等，2020)。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展極大地提高了術(shù)者在鞍區(qū)探查時的視野。內(nèi)鏡現(xiàn)在被外科專家團(tuán)隊廣泛使用，因為在顯示海綿竇內(nèi)側(cè)壁方面，內(nèi)鏡比顯微鏡更有效，在大多數(shù)患者中可以準(zhǔn)確地探查(Dhandapani 等， 2016;Zoli等，2016)。有報道稱，術(shù)中評估的海綿竇侵襲與分泌性病變的術(shù)后內(nèi)分泌緩解率之間有很強的相關(guān)性(Buchy等， 2019;Micko等，2015;Zoli等，2016)。因此，內(nèi)鏡探查目前應(yīng)被認(rèn)為是診斷海綿竇侵襲的可靠技術(shù)。

影像學(xué)方法也在不斷發(fā)展，以更好地分析海綿竇間隔及其潛在侵襲(Micko等，2020)。1993年Knosp提出的最初的MRI分級系統(tǒng)已經(jīng)被實施，并引入了與鞍旁延伸相關(guān)的新分級(Micko 等， 2015)。鞍旁侵襲的部位是相關(guān)的。與累及海綿竇下室(定義為3B)的腫瘤相比，累及海綿竇上室(定義為3A)的腫瘤的切除程度和內(nèi)分泌緩解率顯著較高(Micko等， 2019)。此后，許多作者在其外科系列中驗證了修訂版分型(Araujo-Castro等， 2021;Buchy等，2019;Fang等，2021;Micko 等， 2019)。鑒于這些數(shù)據(jù)，我們應(yīng)該得出結(jié)論，MRI是檢測海綿竇侵襲的可靠診斷工具。

最后，海綿竇的侵襲可以通過組織學(xué)證實。在1996年發(fā)表的一篇綜述中，Buchfelder等已經(jīng)得出結(jié)論，對硬腦膜基底的組織學(xué)檢查可以證實侵襲性，即使在手術(shù)中沒有懷疑(Buchfelder等， 1996)。根據(jù)我們的手術(shù)經(jīng)驗，大多數(shù)患者可以切除硬腦膜基底。通過采用這一策略，PitNETs的侵襲性可以克服手術(shù)或影像學(xué)解釋的局限性。然而，尚不清楚顯微鏡下侵襲對預(yù)后的影響。正如最近報道的(Ishida等，2022)，在可以切除內(nèi)側(cè)壁的罕見病例中，也可以獲得海綿竇侵襲的直接組織學(xué)證實。

結(jié)論

本文就CNS5和ENDO5在PitNETs分類中最顯著的變化進(jìn)行討論和評價。

根據(jù)我們的經(jīng)驗，單純基于細(xì)胞譜系的分類有過于簡單的風(fēng)險，不能完全反映PitNETs的復(fù)雜性。事實上，最近的分子研究已經(jīng)確定了臨床相關(guān)的分子亞群和一個具有多種TF表達(dá)的不那么僵化的垂體譜系。

對于CNS5和ENDO5的有絲分裂活性和增殖性標(biāo)志物的評估仍然是一個不確定的領(lǐng)域，因為沒有確定的臨界值或定量方法。在過去的十年中，幾項獨立的研究已經(jīng)驗證了2013年提出的臨床病理分層，將增殖率與侵襲性相關(guān)聯(lián)。對這些研究進(jìn)行討論可能有益。

我們認(rèn)為，尚未完全證實腫瘤類型和亞型的預(yù)后和預(yù)測相關(guān)性，并且ICD-O編碼的“惡性”(/3)不能反映PitNETs的臨床行為。為了避免在患者治療中產(chǎn)生意外后果，預(yù)測PitNETs的進(jìn)襲性需要將臨床(即分泌狀態(tài)和侵襲性)、病理學(xué)(即類型/亞型和增殖性)和分子數(shù)據(jù)相結(jié)合的分類方法應(yīng)用于CNS腫瘤的分層(Louis 等， 2021)，以克服尚未解決的分級和/或分期系統(tǒng)的問題。

我們建議通過對病理學(xué)、影像學(xué)、手術(shù)和臨床報告的標(biāo)準(zhǔn)化來定義區(qū)分進(jìn)襲性PitNETs和更常見的惰性病變的標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，垂體轉(zhuǎn)診中心歐洲罕見內(nèi)分泌疾病參考網(wǎng)絡(luò)(European reference Network on Rare Endocrine Conditions)或垂體瘤卓越中心(pituitary tumor centres of Excellence)是標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)風(fēng)險分層的最合適場所(Casanueva 等， 2017;Couselo等，2022年;Iotova等，2022年;Pereira和Hiort, 2021年;Shishkov等，2022年;Zamanipoor Najafabadi等，2023)。

作者希望這篇小的綜述將激發(fā)一個建設(shè)性的討論，以推進(jìn)垂體病理學(xué)的迷人領(lǐng)域，并進(jìn)一步了解PitNETs的發(fā)病機(jī)制和行為。