|
來(lái)源：生物世界 2023-05-04 10:28
重點(diǎn)探討了RNA修飾在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的作用，特別是在腫瘤細(xì)胞和宿主免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的異常RNA修飾如何導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。
表觀遺傳修飾在調(diào)控基因表達(dá)和細(xì)胞功能的同時(shí)，也扮演著免疫應(yīng)答和疾病中的關(guān)鍵角色。2011年，何川教授的發(fā)現(xiàn)揭示了RNA修飾的可逆調(diào)控機(jī)制，引起了RNA修飾研究的熱潮。目前已證明RNA m6A修飾通過(guò)調(diào)控mRNA的剪切、結(jié)構(gòu)、降解和翻譯等多種方式來(lái)發(fā)揮其重要作用，并且還能通過(guò)carRNA等非編碼RNA來(lái)調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和狀態(tài)。此外，RNA還存在著多達(dá)150種化學(xué)修飾待進(jìn)一步探索。
近日，清華大學(xué)免疫所徐萌在國(guó)際權(quán)威綜述期刊 Annual Review of Immunology 發(fā)表題為：RNA Modification in the Immune System 的綜述論文，系統(tǒng)總結(jié)了RNA修飾在免疫系統(tǒng)中的功能和調(diào)控機(jī)制。
為了深入理解RNA修飾在免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用，該綜述詳細(xì)介紹了RNA修飾的分布特征、分子功能以及其在免疫系統(tǒng)中的動(dòng)態(tài)變化和調(diào)控功能，并探討了先進(jìn)的RNA修飾分析技術(shù)的應(yīng)用，以幫助揭示RNA修飾在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的功能。
RNA修飾在調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能方面扮演著關(guān)鍵角色。其中，RNA m6A修飾是造血干細(xì)胞（HSC）多向分化的重要控制因素。在這一過(guò)程中，METTL3是負(fù)責(zé)催化m6A修飾的酶，HSC中缺失METTL3會(huì)導(dǎo)致HSC再生能力不足和分化缺陷。此外，tRNA和rRNA的修飾也影響著蛋白質(zhì)合成和HSPC分化。
現(xiàn)有證據(jù)表明，炎癥信號(hào)嚴(yán)重影響造血干細(xì)胞，會(huì)增強(qiáng)粒系分化并削弱HSC再生能力。然而，通過(guò)調(diào)控mRNA的m6A修飾，RNA結(jié)合蛋白YTHDF2可以對(duì)抗炎癥，保護(hù)HSC免受其影響。此外，多項(xiàng)研究表明m6A通過(guò)調(diào)節(jié)mRNA半衰期和基因表達(dá)水平等方式來(lái)影響巨噬細(xì)胞的功能。例如，m6A修飾可以通過(guò)調(diào)節(jié)Irakm mRNA的半衰期，從而影響TLR信號(hào)通路的活性。
除此之外，m6A修飾在DCs、NK和T細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制方面也備受關(guān)注，涌現(xiàn)了多項(xiàng)重要的研究成果。此外，RNA修飾在抗病毒免疫反應(yīng)中也扮演著重要的調(diào)控作用。該綜述對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行了綜合總結(jié)和討論。
最后，該綜述重點(diǎn)探討了RNA修飾在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的作用，特別是在腫瘤細(xì)胞和宿主免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的異常RNA修飾如何導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。
腫瘤細(xì)胞中的RNA修飾失調(diào)會(huì)影響T細(xì)胞的免疫應(yīng)答和逃逸，通過(guò)改變免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)水平以影響T細(xì)胞反應(yīng)，阻止T細(xì)胞滲透并招募免疫抑制細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗T細(xì)胞介導(dǎo)的識(shí)別和殺傷等機(jī)制實(shí)現(xiàn)。
腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞的RNA修飾失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞、DC細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能受損，從而影響腫瘤免疫治療的效果。舉例來(lái)說(shuō)，METTL3/14在腫瘤細(xì)胞中具有雙重作用，其中腫瘤細(xì)胞內(nèi)的METTL3/14抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，而宿主來(lái)源的METTL3/14則有促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用。此外，YTHDF2的缺失也會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞功能受損。在腫瘤浸潤(rùn)性樹(shù)突狀細(xì)胞中，RNA m6A修飾結(jié)合蛋白YTHDF1的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致其抗腫瘤功能異常，敲除YTHDF1可以增強(qiáng)腫瘤新生抗原的提呈能力，并增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞功能。
此外，腫瘤微環(huán)境中的髓系細(xì)胞可與CD8+ T細(xì)胞進(jìn)行互作以影響腫瘤免疫治療的效果。RNA m6A修飾異常的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞的耗竭前體狀態(tài)無(wú)法維持，并促使T細(xì)胞分化為耗竭狀態(tài)，從而有利實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。
徐萌指出，在未來(lái)系統(tǒng)和全面地研究RNA修飾在各種過(guò)程中的調(diào)控作用，將為我們理解免疫系統(tǒng)提供了更深入的認(rèn)識(shí)，而針對(duì)RNA修飾的干預(yù)和治療將為疾病和免疫治療提供新的思路和方法。
|
