致病菌感染是重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。臨床上，大劑量抗生素是對(duì)抗細(xì)菌感染的主要方法。然而，耐藥菌的出現(xiàn)縮小了抗生素的治療窗口。此外，致密的細(xì)菌生物被膜的形成加劇了細(xì)菌對(duì)藥物的抗性。因此，開發(fā)新型抗菌方法勢(shì)在必行。

噬菌體（Bacteriophage）是天然的細(xì)菌捕食者，其裂解細(xì)菌的過程不受細(xì)菌耐藥性的影響，因此噬菌體療法已被提出作為傳統(tǒng)抗生素的替代方案。另外，噬菌體具有宿主專一性，其僅感染特定病原體而不破壞正常的微生物群，這對(duì)人體菌群平衡具有重要意義。

然而，細(xì)菌感染部位通常是多細(xì)菌共存且具有獨(dú)特的代謝微環(huán)境，如弱酸性、高活性氧（ROS）水平等。因此，傳統(tǒng)的噬菌體治療可能受到抗菌譜狹窄和惡劣微環(huán)境的限制，導(dǎo)致其抗菌效率低。

2023年4月21日，浙江大學(xué)毛崢偉團(tuán)隊(duì)在 Advanced Materials 期刊發(fā)表了題為：Microenvironment Activated Nanozymes-Armed Bacteriophages Efficiently Combat Bacterial Infection 的研究論文。

該研究開發(fā)了新型的納米酶武裝噬菌體系統(tǒng)——phage@Pd，該系統(tǒng)保留了噬菌體的功能，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的精確識(shí)別和粘附，然后納米酶在感染部位實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的有效清除。

phage@Pd不僅可以消滅浮游細(xì)菌，還可以在體外殺死生物膜內(nèi)的細(xì)菌。無(wú)論是在急性細(xì)菌性肺炎模型還是皮下生物膜模型中，phage@Pd都顯示出顯著的消除感染和促進(jìn)組織修復(fù)的活性，且不會(huì)引起嚴(yán)重炎癥。

這些結(jié)果表明，phage@Pd是一種安全有效的抗菌劑，為開發(fā)先進(jìn)的抗菌材料提供了新的思路。

該研究描述了一種新型的納米酶武裝噬菌體系統(tǒng)——phage@Pd，以精確識(shí)別，粘附和殺死感染部位的細(xì)菌（圖1）。在phage@Pd的設(shè)計(jì)中，噬菌體可實(shí)現(xiàn)對(duì)宿主的精確識(shí)別和粘附。在噬菌體的輔助下，具有pH依賴過氧化物酶（POD）活性的超小鈀納米酶（Pd）可在酸性和過氧化氫過表達(dá)的感染微環(huán)境中近距離高效產(chǎn)生有毒的羥基自由基（·OH），實(shí)現(xiàn)感染部位的細(xì)菌清除（圖2）；同時(shí)，Pd納米酶在生理?xiàng)l件下保持惰性，確保了phage@Pd在健康組織中的生物安全性。

圖1：phage@Pd的結(jié)構(gòu)示意圖及其抗菌作用

Pd納米酶與phage的連接是通過溫和的酰胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。首先將-NHS基團(tuán)修飾于超小Pd納米酶上，隨后將其與phage在PBS緩沖液中輕柔攪拌，就可實(shí)現(xiàn)NHS基團(tuán)與phage上的氨基的鍵合。這種方法最大程度保證了phage的活性以及Pd納米酶的催化性能。Phage@Pd的設(shè)計(jì)大大提高了對(duì)浮游細(xì)菌、單細(xì)菌生物膜以及多細(xì)菌生物膜的抗菌效率。在急性細(xì)菌性肺炎模型和皮下生物膜模型中，phage@Pd也顯示出了突出的治療潛力，可以殺死感染細(xì)菌，促進(jìn)組織修復(fù)，而不會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥。

圖2：phage@Pd的構(gòu)建以及對(duì)細(xì)菌的黏附與殺傷。phage@Pd的a）pH依賴POD酶活性；b）TEM圖像；c）體外抗菌效率；d）與宿主黏附的TEM圖像；e）抗菌機(jī)理。

這項(xiàng)研究表明，phage@Pd是一種安全有效的抗菌劑，為開發(fā)先進(jìn)的抗菌材料提供了新的思路。