胃癌、肝癌、食管癌等消化系統(tǒng)癌癥，長期以來都是國人健康的大敵，但免疫治療在最近幾年連戰(zhàn)連捷，開始逐個改寫消化系統(tǒng)癌癥的診療格局，為越來越多的患者爭取全新生機。

就拿食管癌來說，免疫+化療聯(lián)合治療已是晚期患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，相比單純化療能顯著延長患者生存，而且多個國產(chǎn)PD-1抑制劑都取得了關(guān)鍵臨床研究的成功，但也不是所有患者都會對免疫治療有應(yīng)答。

怎么才能找到最適合免疫+化療聯(lián)合治療的食管癌患者呢？近期，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊，在《癌細胞》（Cancer Cell）發(fā)表了一項最新研究成果：基于臨床III期JUPITER-06研究數(shù)據(jù)，徐瑞華教授團隊對食管鱗癌（ESCC）患者腫瘤免疫原性特征和風(fēng)險基因變異進行分析，提出了全新的EGIC分型法。

研究結(jié)果顯示，EGIC免疫分型為1型（EGIC-1，免疫原性特征有利+無風(fēng)險基因變異）和2型（EGIC-2，免疫原性特征有利或無風(fēng)險基因變異）的晚期ESCC患者，一線接受免疫+化療聯(lián)合治療，可實現(xiàn)顯著的生存獲益，這有望推動臨床實踐中ESCC的精準(zhǔn)化、個體化免疫治療，并進一步指導(dǎo)后續(xù)生物標(biāo)志物方面的探索[1]。

論文首頁截圖

此前用于指導(dǎo)食管癌免疫治療的標(biāo)志物，主要是PD-L1表達水平，但其預(yù)測效能并不夠理想，匯總現(xiàn)有臨床III期研究的數(shù)據(jù)來看，PD-L1陰性或低表達（CPS≤10），并不意味著患者接受免疫+化療聯(lián)合治療缺乏獲益[2]，不能滿足臨床需求。

而由徐瑞華教授作為主要研究者，牽頭開展的JUPITER-06研究（使用國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗）[3]，前瞻性地在治療前收集了95%入組患者（486例）的活檢樣本，為尋找ESCC免疫治療的生物標(biāo)志物提供了良機。徐瑞華教授團隊采用全外顯子組測序（WES），對腫瘤免疫原性特征和風(fēng)險基因變異展開全面分析。

研究流程圖

研究團隊發(fā)現(xiàn)，生物標(biāo)志物中的老熟人——腫瘤突變負荷（TMB）或克隆性TMB，均不能有效預(yù)測免疫+化療聯(lián)合治療的生存獲益，為此研究團隊進一步將突變細化為發(fā)生在基因拷貝數(shù)變異（CNA）前/后的突變，這是因為發(fā)生在CNA前的突變與癌癥發(fā)生的關(guān)系更密切，而在CNA后發(fā)生的突變免疫原性較弱。

分析顯示，經(jīng)CNA校正的TMB（ccTMB）能更有效地預(yù)測免疫+化療聯(lián)合治療的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），如相比低ccTMB患者（OS HR=0.70），高ccTMB患者的OS獲益更顯著（OS HR=0.29）。

ccTMB的預(yù)測效能

接下來，研究團隊分析了腫瘤免疫原性特征相關(guān)指標(biāo)，首先在人類白細胞抗原（HLA）基因型方面，HLA-I中的HLA-B和HLA-Ⅱ的雜合性缺失，均與免疫+化療聯(lián)合治療的療效有關(guān)，進一步對HLA超表型（Supertype）的分析發(fā)現(xiàn)，非HLA-B1501的HLA-B62超型可預(yù)測良好療效。

而將HLA特征與ccTMB聯(lián)合使用，還能進一步提高預(yù)測效能，研究團隊就此提出了EGIC分型中三項提示免疫原性有利的特征（高ccTMB、HLA-B異質(zhì)性/HLA-IIβ多樣性、非HLA-B1501的HLA-B62超型），JUPITER-06研究中具有至少兩項有利特征，且接受免疫+化療聯(lián)合治療的患者，12個月PFS率可達46.7%。

免疫原性有利特征與免疫+化療聯(lián)合治療效果的關(guān)系

而在基因變異方面，研究團隊對顯著突變基因（SMGs）和染色體拷貝數(shù)變異進行全面篩選，發(fā)現(xiàn)TET2、PIK3CA突變，染色體1q21.3、22q11.21區(qū)段擴增四條特征，與患者接受免疫+化療聯(lián)合治療無獲益相關(guān)；既往研究顯示，上述特征可能影響CD8+T細胞等免疫細胞浸潤，從而參與調(diào)控腫瘤對免疫治療的耐藥。

綜合免疫原性特征和基因變異兩方面的發(fā)現(xiàn)，研究團隊就提出了EGIC分型法（EGIC-3型即免疫原性特征不利+有風(fēng)險基因變異），從JUPITER-06研究數(shù)據(jù)來看，分型為EGIC-1/2型，有望從免疫+化療聯(lián)合治療中獲益的患者超過70%，其中EGIC-1型患者的中位PFS可達12.4個月，21個月OS率也達到70%以上。

EGIC分型患者占比

因此理想的個體化ESCC免疫治療，就是對EGIC-1/2型患者積極使用免疫+化療聯(lián)合治療，避免對EGIC-3型患者使用免疫治療，而基于本次研究的發(fā)現(xiàn)，相信在未來學(xué)界還會進一步挖掘不同EGIC分型患者的生物學(xué)行為，提出更好的治療方案和更有價值的生物標(biāo)志物，探索無止境，獲益無上限嘛。

參考文獻：

[1]Chen Y X, Wang Z X, Jin Y, et al. An immunogenic and oncogenic feature-based classification for chemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Cell, 2023.

[2]Wu H X, Pan Y Q, He Y, et al. Clinical Benefit of First-Line Programmed Death-1 Antibody Plus Chemotherapy in Low Programmed Cell Death Ligand 1–Expressing Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Post Hoc Analysis of JUPITER-06 and Meta-Analysis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(9): 1735-1746.

[3]Wang Z X, Cui C, Yao J, et al. Toripalimab plus chemotherapy in treatment-na?ve, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial[J]. Cancer Cell, 2022, 40(3): 277-288. e3.