世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：近年來乳腺癌發(fā)病率逐漸升高，2020年乳腺癌首次超越肺癌，成為全球發(fā)病率最高的癌癥。2022年，乳腺癌全球發(fā)病率高達(dá)12.5%，約每八個女性中就會出現(xiàn)一個乳腺癌患者。而在我國，乳腺癌也是女性中發(fā)病排名首位的惡性腫瘤，每年約有42萬例新增乳腺癌病例，其致死率亦居于前列。

在乳腺癌不同亞型中，三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差、患者生存率低等特征，使TNBC成為最兇險的乳腺癌亞型。然而，當(dāng)前靶向TNBC的有效治療手段十分匱乏，因此開發(fā)TNBC的新型靶向療法迫在眉睫。三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）這三種常見治療靶標(biāo)而得名。

腫瘤的發(fā)生與發(fā)展伴隨著DNA修復(fù)能力的動態(tài)變化。大量研究顯示DNA修復(fù)的缺陷會導(dǎo)致突變積累，進(jìn)而引發(fā)原癌基因激活、抑癌基因失活，最終介導(dǎo)腫瘤發(fā)生；然而，腫瘤在旺盛增殖過程中又面臨著復(fù)制壓力及代謝產(chǎn)生的活性氧等對基因組穩(wěn)定性造成的巨大威脅，極大程度上依賴于DNA修復(fù)機(jī)制的活躍運(yùn)轉(zhuǎn)以維持細(xì)胞存活。與此一致，多項(xiàng)研究亦證實(shí)某些DNA修復(fù)通路在腫瘤細(xì)胞中被過度激活。

Poly(ADP-ribose) polymerase 1（PARP1）是多聚ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶家族的重要成員。作為DNA損傷修復(fù)中的先鋒因子，PARP1被報道在損傷發(fā)生后的極短時間內(nèi)就會被招募至損傷位點(diǎn)，通過多聚ADP-核糖基化XRCC1調(diào)控堿基切除修復(fù)（BER）。除此之外，它還被報道參與調(diào)控DNA雙鏈斷裂修復(fù)（DSBR）和核苷酸切除修復(fù)（NER）。PARP1是腫瘤治療領(lǐng)域的明星分子，PARP抑制劑（PARPi）已被廣泛運(yùn)用于治療多種腫瘤，尤其在BRCA1/2缺失的乳腺癌、卵巢癌等腫瘤的臨床治療中顯示出卓越的療效。其中，PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）已于2018年被批準(zhǔn)用于TNBC的臨床治療，但如何擴(kuò)大奧拉帕利的適用范圍并進(jìn)一步優(yōu)化其治療方案以使更多的患者受益仍是當(dāng)前的重要課題。

此外，2017年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的關(guān)于奧拉帕利的三期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：TNBC患者對奧拉帕利的敏感性高于非三陰性乳腺癌（Non-TNBC）患者，但其中機(jī)制尚不明確。因此，解析TNBC及Non-TNBC中PARP1的差異性調(diào)控機(jī)制將為今后進(jìn)一步擴(kuò)大奧拉帕利的適用范圍、優(yōu)化其治療策略，最終使更廣闊的患者群體受益奠定理論基礎(chǔ)。

2023年4月3日，同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院毛志勇教授研究團(tuán)隊在 Nature Cancer 期刊發(fā)表了題為：Loss of the receptors ER, PR and HER2 promotes USP15-dependent stabilization of PARP1 in triple-negative breast cancer 的研究論文。

該研究揭示了去泛素化酶USP15可通過直接去泛素化PARP1以增強(qiáng)其蛋白穩(wěn)定性，進(jìn)而導(dǎo)致PARP1的過量表達(dá)及BER效率的提升，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。有趣的是，該項(xiàng)工作還首次闡明了在TNBC中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)缺失介導(dǎo)PARP1異常高表達(dá)的分子機(jī)制，加深了領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者對TNBC中基因組穩(wěn)定性的特異性調(diào)控機(jī)制的理解，也為未來開發(fā)基于PARPi的TNBC特異性治療方案提供新的機(jī)遇。

在該項(xiàng)工作中，團(tuán)隊成員首先通過去泛素化酶文庫篩選發(fā)現(xiàn)USP15能夠與PARP1發(fā)生蛋白間相互作用。進(jìn)一步研究提示USP15可直接與PARP1互作并去泛素化PARP1，從而增強(qiáng)PARP1的蛋白穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)BER修復(fù)及基因組穩(wěn)定性，最終有利于腫瘤細(xì)胞生長。這些發(fā)現(xiàn)提示USP15將成為腫瘤治療的新的突破口。

團(tuán)隊成員的進(jìn)一步發(fā)研究發(fā)現(xiàn)：與Non-TNBC相比，PARP1在TNBC中的過量表達(dá)尤為明顯。為理解USP15-PARP1軸是否在TNBC中受到了特異性的調(diào)控，團(tuán)隊成員進(jìn)一步探索了ER、PR及HER2對USP15-PARP1軸的潛在調(diào)控作用。深入的機(jī)制研究顯示：ER可抑制USP15轉(zhuǎn)錄，PR可抑制USP15去泛素化酶酶活，而HER2則可通過干擾USP15與PARP1之間的相互作用從而干擾USP15-PARP1信號軸，最終導(dǎo)致細(xì)胞對于奧拉帕利的敏感性降低。這一發(fā)現(xiàn)既闡釋了TNBC患者對奧拉帕利更敏感的分子機(jī)制，又為未來進(jìn)一步優(yōu)化奧拉帕利的治療方案、擴(kuò)大其的適用范圍奠定了理論基礎(chǔ)。

毛志勇團(tuán)隊長期圍繞PARP1與DNA修復(fù)的調(diào)控機(jī)制開展系統(tǒng)性的研究工作，前期工作揭示了SIRT6激活PARP1（Science，2011；PNAS，2012）、cGAS抑制PARP1-timeless互作（Nature，2018）、PARP1-SIRT1-BRG1（Nucleic Acids Research, 2019）及PARP1-ALC1（PNAS, 2020）信號軸調(diào)控雙鏈斷裂修復(fù)的分子機(jī)制，而本研究是團(tuán)隊對PARP1調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)一步豐富。

毛志勇教授與蔣穎副教授為本文的共同通訊作者。毛志勇教授團(tuán)隊的博士研究生孫小翔為本文的第一作者。本文的作者還包括唐歡胤博士、陳御助理研究員、博士研究生陳芷茜、胡之易、碩士研究生崔震以及陶雅明碩士。