腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，占癌癥死亡原因的90%以上。深入研究腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制及藥物標(biāo)靶對干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移具有重要的意義。p53基因是重要的抑癌基因，p53基因的突變是多種腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，40-50%的腫瘤患者存在p53基因的突變。相比于單純刪除p53基因，p53基因錯義突變可產(chǎn)生新的表型，其中重要一方面即促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，其主要原因可能為突變型p53蛋白不僅喪失了野生型p53蛋白的抑癌功能，還可通過gain-of-function（功能增益）機(jī)制干預(yù)其他信號通路，從而獲得促轉(zhuǎn)移功能。

針對突變型p53蛋白的干預(yù)一直是藥物開發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，然而不同的突變型p53蛋白的生物學(xué)調(diào)控及其特異性靶向干預(yù)一直不清楚。

近日，美國哥倫比亞大學(xué)顧偉教授團(tuán)隊(duì)（蘇振毅博士為第一作者）在 Nature Cancer 期刊在線發(fā)表了題為：Specific regulation of BACH1 by the hotspot mutant p53R175H reveals a distinct gain-of-function mechanism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，p53熱點(diǎn)突變蛋白p53R175H可特異性與轉(zhuǎn)錄因子BACH1結(jié)合，發(fā)揮雙重作用：一方面，解除BACH1對SLC7A11下調(diào)作用，從而抑制鐵死亡，促進(jìn)腫瘤生長；另一方面，通過上調(diào)促轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)的表達(dá)，促進(jìn)BACH1依賴的腫瘤轉(zhuǎn)移。

在機(jī)制上，p53R175H介導(dǎo)的BACH1功能的雙向調(diào)控，依賴于它招募組蛋白去甲基酶LSD2靶向啟動子和差異調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的能力。

這些研究數(shù)據(jù)表明，BACH1作為p53R175H執(zhí)行其特定gain-of-function（功能增益）的獨(dú)特的伙伴，還表明了不同的p53突變體可通過不同的機(jī)制發(fā)揮功能增益作用。這也為針對攜有不同類型p53突變的癌癥患者的個體化治療提供了治療靶標(biāo)。

研究團(tuán)隊(duì)通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)，p53熱點(diǎn)突變蛋白p53R175H體內(nèi)可以特異性與轉(zhuǎn)錄因子BACH1結(jié)合，從而干預(yù)BACH1的生物學(xué)功能，而其他p53熱點(diǎn)突變蛋白（如p53R248W、p53R273H等）不與BACH1結(jié)合，也不影響其功能。

BACH1是一個具有雙向調(diào)控功能的轉(zhuǎn)錄因子，一方面可轉(zhuǎn)錄抑制一批與氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，促進(jìn)鐵死亡（ferroptosis）的發(fā)生，另一方面，BACH1可轉(zhuǎn)錄激活另一批與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

p53R175H與BACH1特異性結(jié)合，一方面解除BACH1對SLC7A11等鐵死亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄抑制，從而拮抗鐵死亡，促進(jìn)腫瘤生長；另一方面，增強(qiáng)BACH1對CEMIP（細(xì)胞遷移誘導(dǎo)透明質(zhì)酸酶-1）等促轉(zhuǎn)移分子的轉(zhuǎn)錄激活，從而加速腫瘤的轉(zhuǎn)移。

該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，p53熱點(diǎn)突變蛋白p53R175H之所以可以同時調(diào)控BACH1抑制性與激活性靶點(diǎn)，機(jī)制上在于p53R175H可招募一個組蛋白H3K4me1/2去甲基化酶LSD2，形成p53R175H-BACH1-LSD2三元調(diào)控復(fù)合體，通過影響靶基因組蛋白的甲基化狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)對BACH1轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)的選擇性調(diào)控。

p53R175H通過BACH1發(fā)揮抑制鐵死亡、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的功能和機(jī)制

該研究揭示了BACH1、LSD2是介導(dǎo)p53熱點(diǎn)突變蛋白p53R175H促轉(zhuǎn)移作用的關(guān)鍵蛋白，失活BACH1或LSD2可以有效阻斷p53R175H介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移。

該研究首次提出并證明了不同突變型p53發(fā)揮的gain-of-function機(jī)制是可以不同的，這為針對攜有不同類型p53突變的癌癥患者的個體化治療提供了可能。未來可以以BACH1或LSD2為藥物靶標(biāo)，設(shè)計(jì)和開發(fā)出針對p53R175H突變患者特異性的抗轉(zhuǎn)移藥物。

敲除p53R175H或BACH1可有效抑制腫瘤向肺部的轉(zhuǎn)移