Fast follow戰(zhàn)略無疑是一把雙刃劍。

藥企在享受fast follow戰(zhàn)略帶來的便捷的同時，也需要承擔(dān)它所并存的風(fēng)險。關(guān)于這一點，想必曾經(jīng)在IDO跟隨戰(zhàn)略摔了跟頭的大藥廠們應(yīng)該深有體會。

而這次，選擇跟隨PD-L1/TGFβ雙抗的藥企們，看起來也可能要摔跟頭了。

8月23日，由于不太可能達到總生存期主要終點，德國默克決定終止II期M7824聯(lián)合吉西他濱和順鉑，用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的臨床試驗。

事實上，這并非M7824的首次折戟。今年以來，M7824先后四次宣布終止臨床試驗，這無疑給PD-L1/TGF-β的藥物研發(fā)蒙上了一層陰霾。

要知道在三年前，PD-L1/TGF-β雙抗還被視為天選之子，享受著眾星捧月的待遇。而如今隨著M7824的多次折戟，PD-L1/TGF-β的未來也被畫上了一個大大的問號。

目前國內(nèi)申報臨床的PD-L1/TGF-β雙抗已有9款，面對M7824的失敗，選擇fast follow的他們，結(jié)局將會如何？

/ 01 /

萬眾期待的PD-1二代

PD-1/PD-L1抗體的出現(xiàn)，成功將癌癥治療帶入了一個全新的領(lǐng)域。

但不能忽視的一點是，PD-L/PD-L1一直以來都存在著低響應(yīng)率的問題，單藥有效率僅為20%-30%。

主要原因是狡猾的腫瘤并不只有一種免疫逃逸的方式，除了PD-1通路外，還可以通過TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）、TIM-3等多渠道進行免疫逃逸。

在這個背景下，急需找到一條增強PD-1/PD-L1抗體療效的途徑，此時PD-L1/TGF-β進入了人們的視野。

TGF-β在我們的免疫系統(tǒng)里，可以說是一個典型的“墻頭草”。

在正常細胞中，TGF-β會誘導(dǎo)如自噬相關(guān)蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶等抑制劑的表達，來抑制腫瘤細胞的增殖；

并且，還可以通過促進Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表達，來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；以及抑制血管內(nèi)皮細胞的生長和血管的成熟，從而阻斷腫瘤營養(yǎng)的供給。

看上去，TGF-β是一個十足的抗癌小能手。

但戲劇性的是，當(dāng)TGF-β發(fā)現(xiàn)自己無法與腫瘤細胞抗衡后，就會“叛變”。它不僅失去了抗腫瘤的能力，反而開始從多方面協(xié)助腫瘤細胞進行免疫逃逸。

首先，TGF-β將會影響腫瘤微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境是指腫瘤在發(fā)生和發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境，其在腫瘤免疫逃逸過程中具有關(guān)鍵作用。

TGF-β對于腫瘤微環(huán)境中所有的免疫細胞，如T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等都表現(xiàn)出了免疫抑制，宿主抵抗腫瘤的能力也因此受到影響。

其次，TGF-β可以誘發(fā)EMT（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化），EMT指上皮到間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化。大多數(shù)腫瘤來源于上皮組織，經(jīng)TGF-β誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u能力更強的間質(zhì)細胞。通過EMT腫瘤細胞得以實現(xiàn)侵襲擴散，侵入淋巴管和血管。

此外，TGF-β表達上調(diào)會促使VEGF因子分泌，刺激血管生成，而新生成的血管又將為癌細胞的生長提供營養(yǎng)物質(zhì)。

“黑化后”的TGF-β無疑成了腫瘤細胞的得力助手，因此對于叛變的TGF-β進行抓捕將能從多種途徑抑制腫瘤的發(fā)展。

顯然默克也看好TGF-β的作用，設(shè)計了M7824雙功能融合蛋白。在Y型靶向的抗體端嵌入了自研的avelumab抗PD-L1抗體，另一端則融合了TGF-β受體Ⅱ，二者通過一個柔性linker連接。

TGF-β II 受體可以“捕獲”所有 TGF-β， 來阻止 TGF-β 信號的傳導(dǎo)?？筆D-L1抗體則負責(zé)與腫瘤細胞表面的PD-L1受體結(jié)合，使得T細胞可以正常發(fā)揮作用。

通過阻斷PDL1和TGF-β兩條信號通路，既解除了體內(nèi)的免疫抑制，又恢復(fù)了機體免疫殺傷能力。理論上來講，M7824雙抗將起到1+1＞2的效果。

事實上，在Ⅰ期臨床試驗中M7824也的確展現(xiàn)出了超越PD-1的表現(xiàn)。

2018年的ASCO大會，籍籍無名的M7824憑借著優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)一時名聲大噪。

會上，默克公司公布了M7824的臨床數(shù)據(jù)，在使用1200mg劑量組的40名晚期非小細胞肺癌患者中，PD-L1陽性患者的客觀緩解率達40.7%，PD-L1高表達患者的客觀緩解率為71.4%，而在使用PD-1患者群體中，這個數(shù)值則為29-44%。

M7824有效率明顯高于PD-1，顯示出了成為PD-1 2.0版本的潛力。

并且不單是對于非小細胞肺癌，在宮頸癌、肛門癌、頭頸鱗狀細胞癌等與HPV相關(guān)的腫瘤患者中，有47.1%的患者觀察到腫瘤負荷減小，ORR達35.3%，12例確認HPV陽性的患者客觀緩解率達41.7%。

看起來M7824的出現(xiàn)，為PD-1響應(yīng)率低的難題提供了一種新的解答方式。也因此PD-L1/TGF-β瞬間成了醫(yī)藥界的一顆新星。

/ 02 /

研發(fā)失利四連敗，

M7824跌落神壇

2018年在ASCO會上M7824公布臨床數(shù)據(jù)后，默克顯然對這個藥物信心滿滿，進行了多癌種布局。

在不久后的ESMO大會上，M7824在含鉑化療一線治療后病情進展的亞洲膽管癌患者中客觀緩解率為23%，此前晚期膽管癌患者緩解率不足10%。憑著這一優(yōu)秀表現(xiàn)，F(xiàn)DA授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認定。

然而藥物研發(fā)過程從來都充滿了不確定性，成功失敗只有一步之遙。M7824也不例外，它的高光時刻并沒有維持太久，2021年M7824四項臨床試驗相繼宣告失敗。

2021年1月15日，M7824在治療接受過免疫檢查點抑制劑后疾病進展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷實體瘤患者Ⅱ期研究中，客觀緩解率為0%，疾病控制率為21%。

這意味著M7824對大多數(shù) MSI-H 轉(zhuǎn)移性癌癥患者中沒有抗腫瘤活性，這項實驗宣告失敗。

無獨有偶，2021年1月20日，默克宣布終止M7824的肺癌三期臨床試驗。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會認為，目前正在進行的針對非小細胞肺癌的三期臨床試驗，不太可能擊敗K藥達到主要療效終點，公司決定終止臨床試驗。

雖被譽為PD-1二代，但效果卻還不如PD-1，這無疑是打了M7824的臉。

但“悲劇”，才剛剛開始。接下來M7824在膽管癌領(lǐng)域的表現(xiàn)，則更令人大失所望。

2021年3月16日，M7824單藥二線治療BTC（局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌）的II期臨床試驗，客觀緩解率為10.1%，因未達到預(yù)先設(shè)置的閾值，宣告失敗。

在單藥臨床失敗后，M7824對于BTC的多藥臨床試驗也并未成功。2021年8月23日，因不太可能達到總生存率終點，默克決定終止II期M7824聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTC患者的研究。

M7824研發(fā)一路四連敗，無疑讓PD-LI/TGF-β的未來布滿陰霾。

/ 03 /

難以實現(xiàn)的彎道超車

M7824起初是源于默克對于PD-1/PD-L1藥品的差異化布局。

在當(dāng)時，默克的PD-L1抑制劑avelumab做為第四款問世的PD-（L）1產(chǎn)品，已經(jīng)丟失了先發(fā)優(yōu)勢，于是默克將其與TGF-β這一靶點聯(lián)用，希望通過PD-L1/TGF-β實現(xiàn)彎道超車。

但就目前的情況來看，彎道超車戰(zhàn)略似乎已經(jīng)“翻車”。那么，為什么會出現(xiàn)這種情況呢？或許與多個因素有關(guān)。

實際上，默克的avelumab在一眾PD-1/PD-L1產(chǎn)品中的表現(xiàn)并不出色。它在二線治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究中，未達到改善PD-L1+患者總生存期的終點，在針對卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗中仍未達到總生存期和無進展生存期等主要預(yù)設(shè)終點。

除了自家PD-L1表現(xiàn)平平外，TGF-β靶點藥物的研發(fā)也是困難重重，TGF-β仍屬于一個臨床未驗證的靶點，時至今日仍未有TGF-β靶點相關(guān)藥物成功上市。

2015年百時美施貴寶曾正向Rigel支付3000萬美元的預(yù)付款及總值達3.09億美元的里程碑付款，以共同開發(fā)Rigel的小分子TGF-β受體激酶抑制劑產(chǎn)品組合，但2018年雙方取消合作。

這可能是由于TGF-β通路開發(fā)不同于其他靶點，它并不直接驅(qū)動腫瘤，單藥治療響應(yīng)率并不高。

而在M7824中，TGF-β的雙重作用也對藥物作用造成影響。

TGF-β具有兩種截然不同的效果，在腫瘤初期可以抑制腫瘤發(fā)展，在腫瘤發(fā)展晚期則轉(zhuǎn)化為促進腫瘤發(fā)展。

也就是說，假如在腫瘤發(fā)展早期用藥，此時TGF-β的腫瘤抑制作用會被抑制，反而起到了幫助腫瘤生長的發(fā)作用，而只有在TGF-β抑制免疫系統(tǒng)后開始用藥才能有效。

因此對于M7428來說只有準(zhǔn)確判斷出TGF-β所發(fā)揮的作用，才能使得M7824發(fā)揮藥效。

此外，TGF-β具有誘導(dǎo)癌細胞從上皮細胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞的作用。但是往往許多癌癥確診已處于晚期，癌細胞已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)化，這一階段使用TGF-β就顯得意義不大。

總體來看，一個不太優(yōu)秀的PD-L1抗體，加上一個未經(jīng)臨床驗證的靶點。想要靠這樣一款產(chǎn)品實現(xiàn)彎道超車，難度不言而喻。

不過默克顯然也并沒有就此放棄，有關(guān)宮頸癌、乳腺癌、尿路上皮癌的臨床試驗仍在進行中。

6月初，默克還與Immutep達成合作，開展一項關(guān)于研究eftilagimod 與M7824 聯(lián)合使用可行性、安全性、有效性的試驗。

但在還未能證明1+1＞2之前，就急著證明1+1+1＞3。這種聯(lián)用真的能帶領(lǐng)M7428走出黑暗嗎？我們靜待答案。

/ 04 /

跟隨者們的機遇or挑戰(zhàn)？

M7824失敗的背后，對于眾多跟隨者來說也是一個打擊。

M7824在2018年ASCO會議上展露頭角之后，立刻收獲了業(yè)界的關(guān)注。2019年2月，葛蘭素史克更是以總額37億英鎊和默克簽署協(xié)議，引入M7824雙功能融合蛋白免疫療法。

戰(zhàn)火同時也燒到了國內(nèi)，在腫瘤免疫治療時代，藥企們也都希望找到PD-1的2.0版本。

看起來M7824便擁有這樣的潛力，面對這樣千載難逢的機會，國內(nèi)藥企當(dāng)然也不愿意錯過，紛紛開啟fast follow策略。據(jù)統(tǒng)計國內(nèi)在開展的臨床研究不下十家，恒瑞、君實、正大天晴等藥企均有布局。

目前研發(fā)進度最快的屬于恒瑞醫(yī)藥。根據(jù)NMPA官網(wǎng)，目前其已啟動13項相關(guān)臨床研究，就在9月6日，SHR-1701又有兩項適應(yīng)癥獲批臨床Ⅲ期。截至目前，恒瑞對相關(guān)項目累計已投入研發(fā)費用約為 2.22億元。

種種數(shù)據(jù)都不難看出，恒瑞對于這款藥物寄予厚望。

緊隨其后的是普米斯生物的PM8001，其結(jié)構(gòu)與M7824類似。2020年8月PM8001登記1/2a期臨床試驗，已經(jīng)啟動針對晚期實體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床。

而君實生物則在PD-L1/TGF-β略顯得擁擠的情況下，決定另辟蹊徑，選擇PD-1/TGF-β雙靶點開發(fā)了JS201，其也是全球首個PD-1/TGF-β雙抗。

就在8月16日，開拓藥業(yè)PD-L1/TGF-β雙抗GT90008臨床申請獲NMPA受理，成為國內(nèi)受理臨床的第9款PD-L1/TGF-β-β雙抗。

看得出來，雖然默克的PD-L1/TGF-β接連失敗，但國內(nèi)藥企對于PD-L1/TGF-β熱情不減。

畢竟挑戰(zhàn)往往與機遇并存，雖然伴隨著M7824出師不利，PD-L1/TGFβ失敗的幾率大大提升，但從另一個層面看，目前市場尚未有踏足者，那么對藥企來說這也許是一個實現(xiàn)彎道超車的好機會。

借默克的失敗經(jīng)歷，倘若能適時進行戰(zhàn)略調(diào)整，那么也有可能做成first in class。

在靶點同質(zhì)化嚴(yán)重、藥物研發(fā)內(nèi)卷的情況下，這一片藍海顯得格外珍貴。

新藥研發(fā)本就九死一生，所以即便面對這一線希望，不到最后一刻，藥企不能放棄，也不愿放棄。

那么，國內(nèi)藥企的堅持能帶來豐厚的回報嗎？最終誰又將勝出呢？