Protein & Cell|清華大學醫(yī)學院那潔組揭示長非編碼RNA LncSync調控小鼠心肌穩(wěn)態(tài)及心臟肥大的作用

子孫滿堂康復師 2023-03-22 發(fā)布于黑龍江

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來源：清華大學 2023-03-22 17:12

本研究揭示了一個在小鼠心臟中富集的lncRNA的生理功能，并闡釋了背后的分子機制。研究結果為心臟病理性肥厚的發(fā)病機理提供新的線索，也為相關疾病的臨床治療提供了潛在的分子靶點。

2023年3月18日，清華大學醫(yī)學院那潔課題組于Protein & Cell發(fā)表題為“Long non-coding RNA LncSync regulates mouse cardiomyocyte homeostasis and cardiac hypertrophy through coordination of miRNA actions”的研究論文。該論文首次發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA （Long non-coding RNA, lncRNA） LncSync可以通過加工合成miRNA調控心肌細胞穩(wěn)態(tài)維持，敲除LncSync導致小鼠發(fā)生病理性心臟肥大。

心臟是在胚胎發(fā)育中第一個行使功能的器官，是循環(huán)系統(tǒng)的中心，搏動到生命的最后一刻。心臟發(fā)育和生理功能受到能量代謝、信號傳導、細胞骨架、RNA代謝等多方面調控。調控的紊亂會導致心臟病變，很多慢性心臟病變最終會發(fā)展成心力衰竭。心力衰竭早期通常表現(xiàn)為病理性心肌肥厚，因此了解病理性心肌肥厚的各種發(fā)生機制，可為臨床治療提供新的思路。

LncSync是一個位于X染色體上，在哺乳動物中保守的基因。LncSync是miR-351簇microRNA的host RNA，也是miR-181的靶標RNA，在小鼠胚胎心臟，尤其是心肌細胞中特異性高表達，提示它在心肌中可能具有重要功能。研究人員在小鼠中敲除了LncSync，發(fā)現(xiàn)在胚胎期， LncSync缺失雖然導致心臟中許多代謝相關基因表達異常，但小鼠在成年后才逐漸呈現(xiàn)病理性心臟肥大，到24周齡非常顯著。 LncSync敲除小鼠從13周可檢測到原發(fā)性血壓升高。這一系列表型說明LncSync的敲除可能使心肌穩(wěn)態(tài)失衡，逐漸發(fā)生心臟病理性肥大（圖1）。

圖1 LncSync敲除小鼠發(fā)生病理性心臟肥大

研究人員還發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎干細胞向心肌分化過程中，LncSync被加工成miR-351簇，通過抑制神經分化促進心肌分化，敲除LncSync降低心肌分化效率，而過表達LncSync則促進搏動心肌出現(xiàn)。此外，在血管炎癥和免疫反應中具有重要功能的miR-181[1]可降解LncSync，影響心肌細胞分化和穩(wěn)態(tài)維持。這些結果提示LncSync、miR-351簇和miR-181可形成一個調控通路。機體循環(huán)系統(tǒng)生理和病理的變化可通過miR-181調控LncSync及其產物miR-351簇的水平，從而影響心肌的穩(wěn)態(tài)維持。進一步研究發(fā)現(xiàn)，LncSync來源的miR-351靶標鐵死亡促進因子Hddc3 (又名MESH1，是一個NADPH 磷酸化酶 [2])，控制Hddc3表達量在較低的水平。LncSync敲除小鼠心臟中沒有miR-351，同時Hddc3蛋白量顯著升高，從而誘發(fā)心肌細胞中鐵死亡通路的激活，長此以往最終發(fā)生肥厚性重塑與纖維化（圖2）。

圖2 LncSync新穎的調控模式

LncSync及其衍生的miR-351簇microRNA可能起到類似分子變阻器的作用。生理情況下，小鼠心臟內的miR-351壓低Hddc3水平，抑制鐵焦亡通路的激活。LncSync敲除后miR-351缺失，Hddc3水平上升，鐵焦亡通路激活，長時間的心肌穩(wěn)態(tài)失衡導致心臟肥大。LncSync水平可受miR-181水平控制，使它能響應循環(huán)系統(tǒng)生理和病理變化引起的miR-181水平改變，從而調控心肌穩(wěn)態(tài)。

本研究揭示了一個在小鼠心臟中富集的lncRNA的生理功能，并闡釋了背后的分子機制。研究結果為心臟病理性肥厚的發(fā)病機理提供新的線索，也為相關疾病的臨床治療提供了潛在的分子靶點。LncSync敲除小鼠有可能做作為慢性原發(fā)性心臟肥大和鐵焦亡的小動物模型。另外LncSync與miRNA構成的調控通路可起到特異性和彈性調控的作用，幫助維持組織穩(wěn)態(tài)，是一種新型的非編碼RNA調控模式。

那潔副教授為該論文通訊作者，清華大學醫(yī)學院已畢業(yè)博士生黃如金為本文第一作者。本課題與北京大學分子醫(yī)學研究所汪陽明教授、首都醫(yī)科大學附屬安貞醫(yī)院心肺血管疾病研究所李玉琳教授通力合作完成。那潔實驗室的博士生劉金陽、丁雙元及已畢業(yè)博士生陳曦也對本研究做出了重要貢獻。北京大學何愛彬實驗室、清華大學郗喬然實驗室也為本研究提供了重要幫助。本研究由國家干細胞及轉化研究重點專項，國家自然科學基金委和清華-北京大學聯(lián)合生命科學中心等提供經費支持。

參考文獻：

1. Sun, X., A. Sit, and M.W. Feinberg, Role of miR-181 family in regulating vascular inflammation and immunity. Trends Cardiovasc Med, 2014. 24(3): p. 105-12.

2. Ding, C.-K.C., et al., MESH1 is a cytosolic NADPH phosphatase that regulates ferroptosis. Nature Metabolism, 2020. 2(3): p. 270-277.