活力一日不如一日，生長能力一日不如一日，甚至連繁殖能力也一日不如一日。。。衰老總是在發(fā)生，也總是讓我們感到沮喪、難過。

——健康容顏的衰老令人避之不及，那腫瘤細(xì)胞的衰老呢？

如果我們通過化療等手段誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的加速衰老，降低其活性、生長繁殖能力，是不是能夠治療癌癥呢？沒錯(cuò)，這正是新的一個(gè)研究新風(fēng)口。

關(guān)于細(xì)胞衰老與癌癥的研究，其實(shí)很早就有了，只可惜在當(dāng)時(shí)有一個(gè)難以突破的局限：我們無法妥善處理衰老的癌細(xì)胞。

——即便我們能讓癌細(xì)胞衰加速老、不再繁殖擴(kuò)散，但老而不死的癌細(xì)胞還是會(huì)分泌促炎細(xì)胞因子混合物，形成衰老相關(guān)分泌表型（SASP），進(jìn)而毒害周圍的健康細(xì)胞。它會(huì)引起慢性炎癥、免疫抑制、刺激上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)干細(xì)胞樣狀態(tài)或促進(jìn)腫瘤遷移和轉(zhuǎn)移等等，就像是果籃里的一顆爛水果一樣，它會(huì)影響周邊，帶壞一片。

因此，雖然誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老，讓它們生長和增殖停滯可能代表了最初理想的癌癥治療結(jié)果，但這些衰老癌細(xì)胞的長期存在可能是有害的。因此科學(xué)家們有開始持續(xù)探索，如何消除這些“暮氣沉沉”的衰老癌細(xì)胞了。

多年來，科學(xué)家們深耕于此，不斷的探索研究，終于在2015年，美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的 James Kirkland 博士團(tuán)隊(duì)喜獲成果，他們發(fā)現(xiàn)了一類選擇性殺傷衰老細(xì)胞的藥物組合——Senolytics（衰老細(xì)胞清除劑），這種藥物可以選擇性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞加速死亡。

當(dāng)藥物進(jìn)入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)后，其正常衰老的細(xì)胞逐步加速凋亡。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)給了臨床腫瘤學(xué)界諸多啟發(fā)，由基礎(chǔ)研究帶到臨床治療的轉(zhuǎn)化問題逐步形成：

①衰老細(xì)胞清除劑是否也可清除衰老的腫瘤細(xì)胞呢？

②清除衰老的腫瘤細(xì)胞后是否可以增強(qiáng)抗腫瘤的治療效果呢？

為解答這兩個(gè)疑問，臨床研究著力開展。前期結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Senolytics，作為一種衰老細(xì)胞清除劑，確實(shí)是能夠優(yōu)先殺死衰老細(xì)胞，也可以與促衰老療法結(jié)合使用，以避免腫瘤中衰老細(xì)胞持續(xù)存在而帶來有害影響。

然而，這種治療策略的應(yīng)用還存在一些限制，例如這款藥物的作用范圍不廣、不可獨(dú)立發(fā)揮作用、存有一定的藥物毒性、且無法針對衰老腫瘤的靶點(diǎn)進(jìn)行特異性殺傷等等因素。

換而言之，雖然這款衰老細(xì)胞清除劑有一定效果，但很遺憾，這并沒有擊中衰老腫瘤細(xì)胞的要害。雖然上述種種原因讓衰老細(xì)胞清除劑無法真正在臨床治療的過程中發(fā)揮更大更廣泛的作用，但這條思路是對的，值得繼續(xù)堅(jiān)持深挖探索。

功夫不負(fù)有心人，近日荷蘭癌癥研究所Rene Bernards/王力勤團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的覃文新/金浩杰團(tuán)隊(duì)合作，經(jīng)過多年的研究終于探尋到了我們想要的答案。

研究團(tuán)隊(duì)通過先進(jìn)的基因篩選技術(shù)，找到了衰老細(xì)胞的共同弱點(diǎn)，也就是其基因中攜帶的死亡受體抑制劑cFLIP。它的存在是腫瘤衰老細(xì)胞一直存活的關(guān)鍵支點(diǎn)。換句話說，只要通過其他手段抑制cFILP，打掉衰老癌細(xì)胞生存的支點(diǎn)，那么腫瘤衰老細(xì)胞就可以快速的安心上路了。

既然我們抓住了腫瘤衰老細(xì)胞的要害，那就繼續(xù)順藤摸瓜。研究者發(fā)現(xiàn)在腫瘤衰老細(xì)胞中的生存平衡邏輯：正常情況下衰老細(xì)胞都是通過死亡受體5（DR5）的上升才會(huì)慢慢發(fā)生凋亡。

簡單說，死亡受體5就是正常情況下可以帶走衰老腫瘤細(xì)胞的“死神”。為了逃避死神之手，狡猾的衰老腫瘤細(xì)胞調(diào)控其基因中的cFLIP上升，如此就可以阻止DR5發(fā)揮作用，從而繼續(xù)堅(jiān)挺的活著。

那該如何斬?cái)嗨ダ夏[瘤細(xì)胞的后路呢？

專家們進(jìn)一步研究，找到了衰老腫瘤細(xì)胞調(diào)控cFLIP上升的“小兵”，也就是溴結(jié)構(gòu)域包含蛋白2，故只要抑制住溴結(jié)構(gòu)包含蛋白2（BRD2）就可以減少cFLIP。故總的來說，就是增加DR5，抑制住BRD2，就可以打掉cFILP這個(gè)衰老癌細(xì)胞生存的支點(diǎn)，加速殺滅腫瘤衰老細(xì)胞。

有了理論的支撐就需要實(shí)踐出真知了。研究者將非小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞植入試驗(yàn)小鼠體內(nèi)，等癌細(xì)胞穩(wěn)定生長后，給小鼠以“細(xì)胞衰老誘導(dǎo)劑+BRD2抑制劑+DR5激動(dòng)性抗體”的治療方法進(jìn)行抗腫瘤治療，結(jié)果不言而喻：

細(xì)胞衰老誘導(dǎo)劑有效讓腫瘤停止快速生長，進(jìn)入了衰老模式，此時(shí)BRD2抑制劑以及DR5激動(dòng)性抗體強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，迅速將衰老的癌細(xì)胞消滅，顯著改善了對小鼠抗腫瘤的治療效果。

這項(xiàng)鼓舞人心的研究成果一經(jīng)發(fā)表就立刻在腫瘤學(xué)屆引起了廣泛關(guān)注，相信后續(xù)將會(huì)有更多的臨床研究相繼開展。等到累積了更多的臨床研究證據(jù)，就有可能在在未來幫助患者從該療法中獲益了。