在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)的計(jì)算機(jī)軟件可以預(yù)測(cè)當(dāng)個(gè)別基因缺失或受到過多激活時(shí)，復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)會(huì)發(fā)生什么。此類基因網(wǎng)絡(luò)在早期胚胎發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，指導(dǎo)干細(xì)胞形成特定的細(xì)胞類型，然后構(gòu)建組織和器官。繪制這些網(wǎng)絡(luò)中單個(gè)基因的作用，是了解健康發(fā)育和尋找再生受損細(xì)胞和組織的方法的關(guān)鍵。同樣地，了解基因錯(cuò)誤可以使人們了解出生缺陷、流產(chǎn)甚至癌癥。相關(guān)研究結(jié)果于2023年2月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation”。

這類遺傳實(shí)驗(yàn)---通常是在實(shí)驗(yàn)室里的動(dòng)物模型（如小鼠和斑馬魚）中進(jìn)行---幾十年來一直是發(fā)育生物學(xué)研究的支柱。在基因缺失或過度表達(dá)的動(dòng)物研究中，可以了解到很多關(guān)于基因的功能，但這些實(shí)驗(yàn)也是昂貴和耗時(shí)的。

相比之下，這種新開發(fā)的名為CellOracle的開源軟件可以在幾分鐘內(nèi)建立數(shù)百個(gè)遺傳實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，幫助科學(xué)家們識(shí)別在發(fā)育中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵基因，然而這些基因可能被舊的、較慢的技術(shù)所忽略。

論文通訊作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)副教授和遺傳學(xué)副教授Samantha A. Morris博士說，“科學(xué)界已經(jīng)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中收集了足夠多的數(shù)據(jù)，我們?nèi)缃窨梢宰龅牟粌H僅是觀察生物學(xué)的發(fā)生---我們可以構(gòu)建基因如何相互作用的計(jì)算機(jī)模型，并預(yù)測(cè)當(dāng)一個(gè)基因缺失時(shí)會(huì)發(fā)生什么。我們可以在沒有任何實(shí)驗(yàn)干預(yù)的情況下做到這一點(diǎn)。一旦我們確定了一個(gè)重要的基因，我們?nèi)匀恍枰鰧?shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。但這種計(jì)算方法可以幫助科學(xué)家們縮小哪些基因是最重要的。”

CellOracle是一些相對(duì)較新的軟件系統(tǒng)之一，旨在對(duì)細(xì)胞基因調(diào)控進(jìn)行建模。CellOracle不是簡(jiǎn)單地識(shí)別基因網(wǎng)絡(luò)，它的獨(dú)特之處在于能夠讓人們測(cè)試一個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)當(dāng)以特定方式受到破壞時(shí)會(huì)發(fā)生什么。

Morris和她的團(tuán)隊(duì)利用眾所周知的小鼠和人類血細(xì)胞形成的發(fā)育過程以及斑馬魚的胚胎發(fā)育來驗(yàn)證CellOracle能夠正常地發(fā)揮作用。他們與論文共同作者、斑馬魚發(fā)育專家Lilianna Solnica-Krezel博士的實(shí)驗(yàn)室合作，還發(fā)現(xiàn)了某些基因在斑馬魚發(fā)育中的新作用，這些作用以前沒有被發(fā)現(xiàn)。

在之前發(fā)表在Stem Cell Reports期刊上的另一項(xiàng)研究中，Morris和她的同事們使用CellOracle來預(yù)測(cè)當(dāng)某些基因的表達(dá)水平超出正常水平時(shí)會(huì)發(fā)生什么。

利用斑馬魚胚胎發(fā)生數(shù)據(jù)進(jìn)行CellOracle KO模擬。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05688-9。

Morris說，“我們發(fā)現(xiàn)，如果我們上調(diào)兩個(gè)特定的基因的表達(dá)水平，我們可以將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為一種能夠修復(fù)受損腸道和肝臟的細(xì)胞。就再生醫(yī)學(xué)而言，這種預(yù)測(cè)工具在模擬我們?nèi)绾螌⒓?xì)胞重編程為能夠促進(jìn)損傷或疾病后愈合的細(xì)胞類型方面很有價(jià)值?！?/p>

根據(jù)Morris的說法，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室將干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為不同類型的細(xì)胞（比如血細(xì)胞或肝細(xì)胞）的方法是低效的。也許有2%的干細(xì)胞成功地轉(zhuǎn)化。像CellOracle這樣的工具可以幫助科學(xué)家們確定哪些因子應(yīng)該被添加到重編程因子混合物中以引導(dǎo)更多的干細(xì)胞成為所需的細(xì)胞類型，如那些能夠修復(fù)腸道和肝臟的細(xì)胞。

目前，CellOracle可以在10多種不同的物種中構(gòu)建細(xì)胞身份模型，包括人類、小鼠、斑馬魚、酵母、雞、幾內(nèi)亞豬、大鼠、果蠅、蛔蟲、擬南芥植物和兩種蛙類。

Morris說，“我們收到了很多增加不同物種的請(qǐng)求。我們正在努力增加蠑螈。它們是研究再生的很酷的動(dòng)物，因?yàn)樗鼈冇心芰χ匦麻L(zhǎng)出整個(gè)四肢和其他復(fù)雜的器官和組織?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Kenji Kamimoto et al. Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05688-9.

Kenji Kamimoto et al. Gene regulatory network reconfiguration in direct lineage reprogramming. Stem Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.stemcr.2022.11.010.