溫州市中心醫(yī)院   尤榮開（譯）

摘要

目的：新型冠狀病毒（COVID-19）是一種新型感染，具有多種并發(fā)癥，包括社會經(jīng)濟和生殖健康挑戰(zhàn)，例如勃起功能障礙(ED)。本綜述總結(jié)了有關(guān)COVID-19對ED影響的現(xiàn)有證據(jù)。

材料和方法：審查了從COVID-19爆發(fā)至今與ED有關(guān)的所有已發(fā)表文章。

結(jié)果：現(xiàn)有證據(jù)表明ED是COVID-19的結(jié)果是令人信服的。COVID-19和ED具有共同的風險因素，例如血管完整性破壞、心血管疾病(CVD)、細胞因子風暴、糖尿病、肥胖和慢性腎病(CKD)。COVID-19還會導(dǎo)致肺血流動力學(xué)受損、血管緊張素II增加、睪丸損傷和血清睪酮水平降低，以及精氨酸依賴性一氧化氮生物利用度降低，從而促進活性氧(ROS)的產(chǎn)生和內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致ED。此外，COVID-19會引發(fā)心理/精神壓力并抑制睪酮依賴性多巴胺濃度，從而導(dǎo)致ED事件。

結(jié)論：總之，COVID-19對男性生殖功能（包括勃起功能）產(chǎn)生不利影響。這涉及來自多個途徑的一系列事件。隨著大流行，確定COVID-19誘發(fā)的ED的長期影響，并提供充分有效的措施來緩解COVID-19誘發(fā)的ED仍然是相關(guān)的。

引言

2019年末爆發(fā)的COVID-19給醫(yī)療保健帶來了前所未有的挑戰(zhàn)，對生殖健康造成了影響^[1]。自2019年12月在中國武漢爆發(fā)由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的感染以來，已迅速蔓延到全球，成為對社會經(jīng)濟活動產(chǎn)生負面影響的大流行病，構(gòu)成由于其相關(guān)的高死亡率^[2,3]而成為公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

盡管肺部是主要靶器官^[4]?，但男性生殖道會通過內(nèi)皮功能障礙和心理失衡直接或間接受到影響^[5,6]。研究報告稱精液中存在SARS-CoV-2病毒^[7]。這種病毒可能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)2受體(ACE2)結(jié)合，以誘導(dǎo)伴隨精子損傷的過度炎癥反應(yīng)^[5]。研究還表明，SARS-CoV-2會顯著抑制循環(huán)睪酮，導(dǎo)致男性生育能力受損^[8]。

值得注意的是，SARS-CoV-2病毒不僅會改變睪丸功能，即：睪酮濃度、精子發(fā)生和精子質(zhì)量，據(jù)報道也會改變男性的性功能和勃起功能。據(jù)報道，COVID-19大流行會扭曲伴侶之間的性關(guān)系和性功能^[9–11]。還被證明會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致勃起功能受損^[12–14]。文獻中的可用數(shù)據(jù)還表明COVID-19與原發(fā)性器質(zhì)性或心因性勃起功能障礙(ED)的發(fā)病機制有關(guān)^[15–17]。因此，COVID-19誘發(fā)的ED可能涉及多種途徑，管理可能需要綜合的多學(xué)科措施。由于傳染性病毒病是新型的且發(fā)展迅速，因此本綜述提供了COVID-19誘發(fā)的ED發(fā)病機制的詳細機制途徑，以及對其管理的深入循證綜合和多學(xué)科方法。

冠狀病毒的結(jié)構(gòu)

冠狀病毒是冠狀病毒亞科的成員，該亞科屬于巢病毒目冠狀病毒科。四個科包含四個屬：α冠狀病毒、β冠狀病毒、γ冠狀病毒和δ冠狀病毒^[18]。SARS-CoV-2是冠狀病毒家族的代表，基因組大小約為29.9kb^[19]。四種解剖學(xué)蛋白被包裹在冠狀病毒包膜中，由穗狀糖蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣殼(N)組成^[20]。該蛋白質(zhì)有助于將病毒固定和啟動到宿主細胞中^[21]。

冠狀病毒的刺突被認為是I類病毒膜融合蛋白的代表，同樣包括流感病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)和埃博拉病毒^[22]。再次需要SARS-CoV-2刺突蛋白作為進入宿主細胞的通道。受體結(jié)合域(RBD)包含在S1刺突亞基中。S2蛋白刺突亞基的宿主和病毒膜融合作為病毒的進入位點（Bahman和Majid，2022）。SARS-CoV-2病毒使用ACE2受體附著在宿主細胞上，宿主細胞由一系列呼吸道上皮細胞、肺泡巨噬細胞和單核細胞組成^[23,24]。

冠狀病毒是RNA病毒中最大的，其正鏈單鏈RNA(+ssRNA)的長度范圍為26–32kb。是不分段的包膜病毒^[25]。具有5'-cap設(shè)計和3'-poly-A后部^[26]多蛋白1a/1b(pp1a/pp1ab)編碼非結(jié)構(gòu)蛋白(NSP)以模擬雙鏈中的復(fù)制-轉(zhuǎn)錄復(fù)合物(RTC)膜囊泡(DMVS)；由作為模板的基因組RNA精確轉(zhuǎn)換^[27]。轉(zhuǎn)錄完成和前導(dǎo)RNA的連續(xù)恢復(fù)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)進程中，位于開放閱讀框(ORF)之間。這些負鏈sgRNA為創(chuàng)建亞基因組mRNA提供了指導(dǎo)^[28,29],

在電子顯微鏡下檢查的負染SAR-CoV-2顆粒揭示了SARS-CoV-2的球形。直徑范圍為60至140納米，外圍表面點綴著奇特的9至12納米長的尖峰，使病毒體表現(xiàn)出太陽冠狀病毒^[3]。

冠狀病毒的病理生理學(xué)

COVID-19在三個明顯的階段明確演變，即潛伏期、癥狀期和肺部階段^[30]。病毒入侵是COVID-19發(fā)病機制中的第一步，通過其標記的宿主細胞受體^[31]。三種基本糖蛋白（膜、包膜和核衣殼）用于分析病毒顆粒的組裝和釋放，第四種（刺突蛋白）負責粘附和進入宿主細胞^[32-35]。

人類ACE2已被各種研究人員標記為SARS-CoV-2的門道受體^[5,36-38]。大的呼吸道飛沫已被確定為SARS-CoV-2最具傳染性的方式，會感染上呼吸道和下呼吸道的細胞；首先是鼻纖毛和肺泡上皮細胞^[39]。盡管在肺部表達，ACE2也在其他人體組織中表達，例如腎臟、心臟、睪丸、小腸、甲狀腺和脂肪組織（Akhigbe等人，2020年）。該表達暗示當病毒血癥接踵而至?xí)r，病毒有可能直接感染其他器官系統(tǒng)的細胞^[7]。眾所周知，SARS-CoV-2對ACE2受體具有更大的親和力^[40,41]。

病毒和細胞膜在宿主細胞結(jié)合后融合；這允許病毒進入細胞^[31]。宿主細胞的結(jié)合不足以協(xié)助膜融合的進展，需要宿主細胞蛋白酶或跨膜絲氨酸蛋白酶的S蛋白啟動或缺口^[42,43]。SARS-CoV-2與其他冠狀病毒一樣，已知在位于S1和S2亞基之間的S蛋白結(jié)構(gòu)域中具有弗林蛋白酶樣切割位點^[44]。類弗林蛋白酶普遍表達，盡管表達水平較低，這表明在該切割位點啟動的S蛋白可能遺留了SARS-CoV-2擴大的細胞嗜性和改善的傳播能力^[31]。

盡管如此，尚待確定類弗林蛋白酶介導(dǎo)的裂解是否對SARS-CoV-2宿主進入是必不可少的^[31]。最吸引人的是，有證據(jù)表明SARS-CoV-2在其S蛋白中建立了一個獨特的S1/S2切割位點，以四個氨基酸包含為標志，這在所有其他冠狀病毒中似乎都缺失^[45]。這種分子模仿已被理解為一種有效的變革性調(diào)整，一些病毒通過宿主細胞機制牟取暴利^[31]。一旦核衣殼被傳送到宿主細胞的細胞質(zhì)中，RNA基因組就會被復(fù)制并重寫為基本和附屬蛋白質(zhì)。然后將新形成的病毒顆粒耗盡的囊泡輸送到質(zhì)膜并與之結(jié)合，釋放它們以相同的方式感染其他宿主細胞^[32，46],。

盡管如此，許多小病毒肽的確切作用仍有待闡明。需要進行更多研究以明確了解決定不同致病系統(tǒng)的SARC-CoV-2的基本屬性^[47]。

勃起功能的機制

最終導(dǎo)致陰莖勃起的過程需要多種生理條件的混合，這些條件與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有關(guān)系。此外，幾種生物介質(zhì)、血管活性劑、神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌劑之間存在一系列相互作用，以實現(xiàn)性交所需的最佳勃起^[48]。響應(yīng)觸覺、視覺和想象刺激的中央處理單元增強陰莖勃起。換句話說，中樞和外周控制系統(tǒng)仍然是調(diào)節(jié)或控制陰莖勃起的兩個主要既定途徑。對參與勃起的外周組織的刺激引起由脊柱和軀體活動控制的反應(yīng)。此外，來自動物研究的證據(jù)表明，性喚起或勃起的中央控制主要位于邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中。內(nèi)側(cè)視前區(qū)、室旁核、內(nèi)側(cè)杏仁核、尖核、腹側(cè)被蓋區(qū)和海馬體是調(diào)節(jié)男性性反應(yīng)的主要結(jié)構(gòu)^[49]。隨后，由生殖器、脊髓中間神經(jīng)元、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體核發(fā)出的初級傳入信號組成的脊髓網(wǎng)絡(luò)負責整合來自外周的信號，從而引發(fā)反射性勃起^[50]。

在所有這些中，雄激素在調(diào)節(jié)陰莖勃起中的作用怎么強調(diào)都不為過，因為雄激素與其他一些分子介質(zhì)一起在實現(xiàn)勃起方面發(fā)揮著重要作用。文獻中越來越多的證據(jù)表明雄激素在勃起功能中的作用。研究表明，增加的睪酮水平通過增加自發(fā)勃起的頻率、改善肌肉質(zhì)量、增加瘦體重和減少脂肪堆積來增強性沖動和性功能^[51]。莫拉萊斯等^[52]報道稱，性功能障礙被認為是確定體內(nèi)睪酮水平低的主要信號之一。例如，循環(huán)睪酮水平的缺乏或降低可能會降低或消除其他參與勃起的遞質(zhì)或介質(zhì)的影響。已經(jīng)確定多巴胺、一氧化氮、催產(chǎn)素和一些其他興奮性氨基酸可增強哺乳動物的陰莖勃起^[53]。

一氧化氮被認為是陰莖勃起的介質(zhì)之一^[54]，因為NO的增加和隨后的釋放會增強平滑肌松弛并刺激血液流向勃起組織，從而促進陰莖勃起^[54]。在勃起過程中，小梁平滑肌松弛，動脈血管舒張導(dǎo)致血流量增加，從而擴張竇狀空間并延長和增大陰莖，導(dǎo)致膜下靜脈叢壓迫白膜。因此，被膜的拉伸會壓縮導(dǎo)靜脈，從而將血液外流減少到最低限度。另一方面，在松弛狀態(tài)下，通過收縮和曲折的螺旋動脈流入的血液很少，并且有自由流出通過膜下靜脈叢。眾所周知，陰莖勃起可以通過一次骨盆神經(jīng)刺激開始，而維持這種勃起可以通過小動脈血管擴張和持續(xù)的血液流向身體來實現(xiàn)。通常，性刺激導(dǎo)致海綿體和內(nèi)皮細胞中的非腎上腺素能、非膽堿能(NANC)神經(jīng)末梢釋放一氧化氮(NO)。NO然后刺激細胞溶質(zhì)酶鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生c-GMP，這會減少海綿體的平滑肌，從而增加流入小梁間隙的血流量，最終導(dǎo)致勃起。

COVID19和勃起功能障礙：常見的危險因素

COVID-19和ED已被證明具有共同的風險因素，例如血管完整性破壞、心血管疾病(CVD)、細胞因子風暴、糖尿病、肥胖和慢性腎病(CKD)^[55]。CVD與其他合并癥有關(guān)，這些合并癥使患者易患更頻繁和更嚴重的感染形式^[56]。研究表明，CVD及其誘發(fā)因素與所有年齡段COVID-19患者的致命結(jié)果呈正相關(guān)^[57,58]。這可能與細胞因子風暴引起的器官損傷加重有關(guān)，這是由于合并CVD導(dǎo)致的預(yù)先存在的器官損傷的結(jié)果^[59-61]。用于治療CVD的ACE抑制劑(ACEi)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)等藥物也可能會增加對SARS-CoV-2感染的易感性。ACE2將血管緊張素II降解為血管緊張素1-7，從而抑制其血管收縮、鈉潴留和纖維化作用^{[62、63?]}。有趣的是，SARS-CoV-2不僅通過ACE2進入，而且隨后下調(diào)ACE2的表達，從而減弱其保護活性。盡管ACEi和ARB激活A(yù)CE2/血管緊張素1-7/Mas受體信號，從而產(chǎn)生有益的抗氧化、抗高血壓和血管舒張作用；ACEi/ARB誘導(dǎo)的ACE2上調(diào)可促進SARS-CoV-2感染^[63]。CVD激活全身性炎癥，與病毒誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)相結(jié)合，增加炎癥負擔^[64]，導(dǎo)致細胞因子風暴和腎上腺素能反應(yīng)激活，隨之而來的是斑塊破裂和急性冠脈綜合征^[64]。CVD還會引發(fā)缺血再灌注失衡，從而加重COVID-19感染^[64]。同樣，CVD已被確定為ED的危險因素。CVD中觀察到的內(nèi)皮功能障礙會損害小動脈內(nèi)層平滑肌細胞的松弛，從而阻止血管擴張和勃起^[65]。此外，一些用于治療CVD的抗高血壓藥物，如β受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑會誘發(fā)性功能障礙和勃起功能障礙^[66],67]。盡管它們對男性生殖功能的影響仍存在爭議，但已證明他汀類藥物會惡化勃起功能^[66，68]，而ACEi會誘發(fā)ED^[66,69]。

據(jù)報道，糖尿病和肥胖癥也是COVID-19感染和ED的獨立危險因素。糖尿病患者的ACE2和二肽基肽酶4(DPP4)表達上調(diào)。這些受體不僅調(diào)節(jié)葡萄糖調(diào)節(jié)過程，而且還分別充當SARS-CoV-2^[36]和MERS-CoV^[70]的受體，從而促進病毒攝取并增加對嚴重感染的易感性^[19，71]。此外，與糖尿病和肥胖相關(guān)的代謝紊亂、慢性炎癥以及先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)受損增加了糖尿病和肥胖患者對COVID-19感染的易感性^[72-75]。與糖尿病相關(guān)的微環(huán)境改變也可能促進致病性SARS-CoV-2變異的出現(xiàn)，并有可能導(dǎo)致更嚴重的疾病^[76，77]。同樣，糖尿病/肥胖引起的ED涉及多種途徑。與糖尿病和肥胖相關(guān)的血脂異常通過氧化應(yīng)激介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)^[78,79]誘導(dǎo)動脈增厚、動脈粥樣硬化、血管損傷和重塑，導(dǎo)致NO依賴性內(nèi)皮功能障礙、陰莖灌注受損和血管ED^[80,81]。此外，糖尿病引起的缺血性損傷會導(dǎo)致軀體神經(jīng)和自主神經(jīng)病變以及從陰莖到反射性勃起中心的感覺沖動受損^[82]，導(dǎo)致副交感神經(jīng)活動改變，這對于海綿體平滑肌的松弛至關(guān)重要^[83]和隨之而來的陽痿。此外，糖尿病和肥胖引起的促炎狀態(tài)^{[78,79,84,85]}不僅會促進COVID-19感染^[74,75]，還會降低NO的生物利用度并下調(diào)NO/cyclicguanosine-3'，5'-一磷酸(c-GMP)信號，從而導(dǎo)致陰莖松弛受損和ED^[80,81]。糖尿病/肥胖引起的循環(huán)睪酮抑制^{[80,84,85,87,88]}也被證明會損害勃起功能^[89,90]。

盡管潛在機制仍不清楚，但CKD定義為腎功能下降，表現(xiàn)為腎小球濾過率(GFR)下降或腎損傷（即使GFR正常），例如白蛋白尿增加、尿沉渣異?；蚪Y(jié)構(gòu)異常持續(xù)＞3個月，對健康有影響^[91]，據(jù)報道是最普遍的合并癥，增加了患重癥COVID-19的風險，也傳達了患重癥COVID-19的最高風險^[92]。SAR-CoV-2感染風險增加和CKD感染性病毒病預(yù)后不良可能繼發(fā)于晚期合并癥、尿毒癥相關(guān)免疫功能障礙和天然皮膚屏障經(jīng)常變形導(dǎo)致的相關(guān)感染風險增加^[93-95]。除了調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)外，CKD誘發(fā)的尿毒癥還會損害下丘腦-垂體-睪丸軸。與CKD相關(guān)的尿毒癥血清會抑制Leydig細胞水平的黃體生成素(LH)信號^[96]，導(dǎo)致睪酮水平低和LH產(chǎn)生的負反饋受損[?97]。CKD還與雌激素和催乳素水平升高有關(guān)^[97]。這些會損害性欲和勃起功能^[98]。CKD還被證明會促進動脈粥樣硬化性血管疾病^[99]，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、陰莖循環(huán)受損和ED^[100,101]。CKD還會引起尿毒癥誘發(fā)的自主神經(jīng)病變^[102,103]，從而促進ED^[101]。CKD中ED的其他原因包括使用地高辛、組胺拮抗劑、鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑和甲基多巴等藥物^[66，101],、抑郁癥和抗抑郁藥^{[66，101]}、促紅細胞生成素驅(qū)動的貧血導(dǎo)致減少氧氣可用性和NO生成^[104,105]。

ED作為COVID19的并發(fā)癥

（一）COVID19和性行為

預(yù)計與COVID-19相關(guān)的限制和檢疫/封鎖期將促進夫妻/性伴侶之間的性親密關(guān)系；令人驚訝的是，并沒有發(fā)生這種結(jié)果。在Cito等人的一項相關(guān)研究中^[106]，隔離期間性交次數(shù)明顯減少。此外，報告自慰的人的手淫活動減少了。據(jù)報道，性活動減少是由于隱私不佳和缺乏性欲。這些發(fā)現(xiàn)與Eroglu等人^[107]的報告一致。記錄了COVID-19大流行導(dǎo)致醫(yī)護人員的焦慮程度增加，這對他們的性功能產(chǎn)生了負面影響。這與勃起功能、性高潮功能、性欲、性交滿意度和整體滿意度的顯著惡化以及前戲時間減少和性交姿勢改變以減少面對面接觸有關(guān)^[107-109]。此外，Fang等人^[9]觀察到，COVID-19大流行引起的性功能下降與焦慮和抑郁的增加以及性生活頻率的降低有關(guān)。此前的研究表明，對COVID-19的恐懼可能會引發(fā)焦慮和恐慌，進而可能演變成負面的心理反應(yīng)，包括適應(yīng)障礙和抑郁癥^[110]與性興趣下降直接相關(guān)^[111-113]。因此，性興趣的喪失可能至少部分是由于廣泛性焦慮癥^[111,114]。

有趣的是，盡管一些研究表明COVID-19導(dǎo)致的焦慮和抑郁與大流行期間性活動減少有關(guān)，但性活動減少可能會加劇焦慮和抑郁。Mollaioli等人^[115]在一項基于網(wǎng)絡(luò)的病例對照研究中，比較了在禁閉期間有性行為的受試者和沒有性行為的受試者。他們的發(fā)現(xiàn)顯示，在封鎖期間性活躍的受試者的焦慮和抑郁評分顯著降低。他們還報告說，性活動以及在封鎖期間與/不與伴侶一起生活是影響焦慮和抑郁評分的因素，從而證明了性活動對心理困擾的保護作用。因此，性活動與心理穩(wěn)定性之間的關(guān)系可能是雙向的。

在Salama和Blgozah^[116]對三個病例的報告中，觀察到感染COVID-19的男性出現(xiàn)性功能下降和早泄。這與恢復(fù)期間的進一步下降有關(guān)，但睪酮、LH、FSH、雌二醇和催乳素水平正常。相反，Neto等人^[117]觀察到研究人群中色情消費和手淫頻率增加，盡管性欲和一般性滿意度明顯下降。色情消費的增加解釋了色情網(wǎng)站報告的統(tǒng)計數(shù)據(jù)激增^[118]。與COVID-19相關(guān)的社交距離及其對身體、智力和情緒健康的負面影響可能會導(dǎo)致色情消費和手淫活動增加^[119]。居家時間的增加和大流行帶來的焦慮可能導(dǎo)致手淫頻率增加^[120]。觀察到的手淫頻率增加可能導(dǎo)致對真實身體性親密關(guān)系的興趣降低、性欲低下和ED^[121,122]。此外，在男男性行為者中，性愛電話、網(wǎng)絡(luò)攝像頭和色情消費的使用有所增加，但危險的性行為和性行為在大流行期間有所減少^[123]。然而，沒有研究記錄手淫行為是單獨手淫、單獨手淫和色情消費，還是相互伴侶手淫。

有趣的是，張等人^[124]]報告說，COVID-19大流行并未顯著改變性交頻率、性生活質(zhì)量和情感聯(lián)系。一項針對男性大麻使用者的研究表明，COVID-19大流行增加了性生活頻率，但并未改變整體性功能^[125]?？ɡ昶澋热?/span>^[126]觀察到與大流行前時期相比，大流行期間性功能和性交次數(shù)減少，性回避和單獨性接近行為（如手淫和色情消費）增加，盡管夫妻在一起的時間更多在大流行期間報告了更好的性功能。

盡管COVID-19感染對性功能的影響尚未得到充分探索，但據(jù)報道，病毒引起的肺血流動力學(xué)受損、內(nèi)皮功能障礙和睪丸損傷可能導(dǎo)致ED^[4]。抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸^[127]，直接抑制神經(jīng)系統(tǒng)的脊柱勃起中樞，過度交感神經(jīng)流出或增加循環(huán)兒茶酚胺^[128]，以及調(diào)節(jié)5-羥色胺啟動子區(qū)域的短等位基因轉(zhuǎn)運蛋白(5-HTTLPR)基因^[129-132]也可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

（二）COVID19和睪酮

睪丸激素是男性生殖功能的關(guān)鍵參與者，也已確定發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用^[133]。睪酮增強內(nèi)皮功能并促進海綿體松弛，增加性欲和能量，并抑制抑郁癥狀^[134-136]。它還調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的表達。然而，睪酮似乎在炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮二態(tài)性。在一組感染SARS-CoV-2的女性中，DiStasis等人^[137]觀察到較高的睪酮水平與較高的促炎標志物循環(huán)水平和在重癥監(jiān)護病房停留的時間較長所證明的感染的嚴重程度有關(guān)。盡管在女性方面缺乏證據(jù)，但研究表明，患有多囊卵巢綜合征(PCOS)的女性睪丸激素水平升高與促炎標志物升高有關(guān)^[138,139]。這與在感染SARS-CoV-2的男性隊列中的發(fā)現(xiàn)形成鮮明對比，后者表明較低的睪酮水平與SARS-CoV-2感染的嚴重程度有關(guān)^[140-143]。在男性中的發(fā)現(xiàn)與睪酮的抗炎活性一致。睪酮通過上調(diào)抗炎細胞因子和抑制促炎細胞因子來抑制炎癥^[144]。睪酮下調(diào)IL-6基因表達^[145]，并且還對巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α產(chǎn)生抑制作用^[146]。相反，IL-6和TNF-α通過損害下丘腦-垂體-睪丸軸^[147,148]和抑制間質(zhì)細胞功能^[149,150]來抑制循環(huán)睪酮。最佳睪酮水平可減輕炎癥并獲得更好的結(jié)果，而低睪酮水平會促進炎癥反應(yīng)。

陳等^[23]報道了SARS-CoV-2感染中循環(huán)睪酮和ACE2表達的下降，這與COVID-19感染的嚴重程度相關(guān)^[151]。這與在SARS-CoV-2感染中觀察到低濃度睪酮的其他研究結(jié)果一致^[17,140]。SARS-CoV-2誘導(dǎo)的低循環(huán)睪酮可能取決于Leydig細胞對ACE2的表達。SARS-CoV-2可能通過Leydig細胞中的ACE2進入睪丸，復(fù)制并激活p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)，導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)^[5,6,152]和睪丸氧化炎癥損傷，導(dǎo)致睪酮生成減少^[6]。睪酮水平降低也可能是由于COVID-19引起的微血管水平高凝介導(dǎo)的缺血，導(dǎo)致睪丸損傷^[153][和睪酮生成受損。在COVID-19感染患者中觀察到的低睪酮水平通過氧化應(yīng)激依賴性信號（涉及促炎細胞因子）調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能^[135]，并導(dǎo)致ED^[144,145]。

據(jù)報道，睪酮還可以增強多巴胺釋放和NO合成^[65]。因此，SARS-CoV-2誘導(dǎo)的循環(huán)睪酮抑制抑制了多巴胺的合成和釋放^[155]，導(dǎo)致性動機、交配效率和勃起功能受損。此外，減少的多巴胺會減少室旁核細胞體中的一氧化氮合成酶(NOS)，并損害泌尿生殖系統(tǒng)反射和陰莖勃起^[156,157]，從而導(dǎo)致ED。

（三）COVID19和ACE

匯聚的證據(jù)表明，病毒對體內(nèi)組織的內(nèi)皮和內(nèi)皮層產(chǎn)生不利影響^[158]，這可能表明病毒與內(nèi)皮產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)底物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2之間的關(guān)系（ACE2)^[18]。張等^[71]報道說病毒通過蛋白質(zhì)ACE2進入大多數(shù)宿主細胞。內(nèi)皮功能障礙被認為是確定體內(nèi)存在COVID-19的主要癥狀之一^[159]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在包括勃起功能障礙在內(nèi)的幾種血管疾病的病理生理學(xué)中的作用先前已經(jīng)確定^[160]。通常，腎素-血管緊張素系統(tǒng)通過將前體血管緊張素原轉(zhuǎn)化為稱為血管緊張素-1(Ang1)的無活性十肽來運作，它由腎素生物利用度介導(dǎo)。這種無活性的酶Ang1通過存在于肺部的一種稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的酶進一步轉(zhuǎn)化為其活性形式AngII。ACE2作為ACE的平衡物，從AngII上裂解苯丙氨酸并將其水解為血管緊張素1-7(11)。SAR-CoV-2結(jié)合壓倒ACE2，導(dǎo)致AngII升高（由于ACE2不可用，它不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-7）^[5]，這反過來又通過AT1受體-,H2O2-和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(PYK2)依賴機制，導(dǎo)致NO產(chǎn)生減弱、內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損、內(nèi)皮功能障礙^[161]和ED。此外，AngII可能通過上調(diào)超氧化物介導(dǎo)的內(nèi)皮功能損害來損害血管張力^[162]，從而導(dǎo)致陰莖灌注減少和ED。血管緊張素II，通過血管緊張素II1型受體（AT1受體）^[163]，導(dǎo)致血管收縮、內(nèi)皮細胞遷移、增殖和肥大，并增加內(nèi)皮細胞對LDL的攝取和氧化以及氧自由基的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙^[78，164],和由此產(chǎn)生的ED。

據(jù)報道，ACE2/Ang1-7/Mas受體信號傳導(dǎo)在睪酮生物合成和精子發(fā)生中發(fā)揮作用^[165,166]。ACE2是Ang(1-7)的主要來源，通過AngII^[167]或AngI水解為Ang(1-9)^[168,169]，隨后通過ACE生成Ang(1-7)和中性內(nèi)肽酶水解^[170]。血管緊張素通過AngII抑制Leydig細胞來調(diào)節(jié)睪酮的產(chǎn)生^[166]。因此，COVID-19導(dǎo)致的ACE2下調(diào)會上調(diào)AngII，進而減少上游血管緊張素介導(dǎo)通路的激活并抑制Leydig細胞功能。這會抑制睪丸激素的產(chǎn)生并促進ED。

（四）COVID19和精氨酸

免疫系統(tǒng)的T細胞功能已被證明取決于循環(huán)精氨酸^[171]。循環(huán)精氨酸的抑制與淋巴細胞數(shù)量快速增加的能力降低有關(guān)^[172]。精氨酸缺乏也被證明會降低T細胞的增殖能力^[173]。體外研究表明，精氨酸可以幫助恢復(fù)T細胞功能^[174]。精氨酸耗竭會抑制T細胞受體信號，這可能導(dǎo)致T細胞功能障礙，并增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生，從而加重炎癥^[175,176]。奧喬亞等^[177]暗示精氨酸生物利用度的降低會降低T細胞反應(yīng)和功能，從而增加對感染的易感性。Reizine等。^[178]顯示，COVID-19患者的T細胞增殖能力顯著降低，但在補充精氨酸后恢復(fù)。在Fiorentino等人^[179]的另一項研究中，據(jù)觀察，與安慰劑組的患者相比，接受精氨酸治療的患者出院較早，幾乎沒有呼吸支持。由于慢性炎癥持續(xù)存在是COVID-19疾病的基礎(chǔ)，補充精氨酸可能有益于控制COVID-19^[180-183]。因此，低水平的精氨酸可能會增加個體對COVID-19感染的易感性。

為了研究COVID-19對精氨酸濃度的影響，比較了沒有COVID-19癥狀的健康成人和因COVID-19住院的有癥狀成人以及因COVID-19住院的有癥狀兒童之間的精氨酸水平COVID-19^[184]。據(jù)觀察，與對照組相比，住院的成人和兒童的生物利用度和血漿精氨酸水平顯著降低^[184]。這與另一項研究一致，該研究觀察到血漿精氨酸水平與COVID-19的嚴重程度之間存在反比關(guān)系^[185]。因此，低水平的精氨酸可能使個體易患COVID-19，并且還會惡化其進展并可能出現(xiàn)并發(fā)癥，包括生殖健康挑戰(zhàn)。

勃起是陰莖的增大和僵硬狀態(tài)，其中主要調(diào)節(jié)劑之一是一氧化氮(NO)^[186]。L-精氨酸是合成NO的天然前體，它在生理水平上的有效性被認為對NO的產(chǎn)生有積極影響^[187]。因此，可能是L-精氨酸顯著減少導(dǎo)致的NO生物利用度降低被認為是勃起功能障礙的主要原因。在一氧化氮合酶亞型存在的情況下，L-精氨酸轉(zhuǎn)化為NO，在受到脊髓刺激后從海綿體神經(jīng)末梢和供應(yīng)陰莖的動脈（陰莖動脈）的內(nèi)皮細胞釋放^[188]。一旦NO被釋放，它將導(dǎo)致一系列事件，最終導(dǎo)致海綿體平滑肌松弛、靜脈閉塞和陰莖勃起^[186]。因此，精氨酸依賴性NO生物利用度降低可能導(dǎo)致COVID-19誘導(dǎo)的ED。這可能涉及多個途徑。NO生物利用度降低可能會下調(diào)NO/cGMP信號，導(dǎo)致corpuscarvenosa和ED的松弛受損^[80.86]。此外，低水平的精氨酸依賴性NO會抑制NO的血管擴張活性和血流^[78]，從而損害陰莖灌注和勃起。此外，由于精氨酸已被證明具有抗氧化和抗炎作用^[189]，低水平的精氨酸會削弱其清除血管緊張素II誘導(dǎo)的自由基生成的能力，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙^[162]和ED。

（五）COVID19和心理/精神壓力

COVID-19預(yù)防措施，包括社會隔離和疏遠，以及對感染致命病毒的恐懼、財務(wù)不安全和對未來的不確定性，增加了全球人們的心理壓力。這加劇了失業(yè)率和家庭教育的增加^[190–192]。這導(dǎo)致性互動減少，親密伴侶被迫分離，部分性伴侶之間的溝通差距擴大，婚姻沖突升級，導(dǎo)致性活動減少和性不滿增加^{[108,193,194]}。由于社會限制、扭曲的性欲和表達而導(dǎo)致的缺乏隱私的負擔也被注意到會加劇精神壓力和性功能障礙^[195]。觀察到COVID-19驅(qū)動的焦慮和抑郁會引發(fā)男性性功能障礙，尤其是勃起功能^[9,196]。很可能，在大流行期間觀察到的勃起功能下降與感知到的不利環(huán)境和人們對情緒壓力增加的心理脆弱性的激活不無關(guān)系^[197]。性欲和對色情刺激的反應(yīng)也可能因感知到的威脅或預(yù)期的性行為負面影響（作為SARS-CoV-2傳播的潛在風險因素）而產(chǎn)生負面影響^[198]以及由于對色情刺激的無效認知處理到認知分心。

（六）COVID19大流行期間的ED管理

COVID-19大流行伴隨著一些限制性措施，試圖遏制迅速傳播的感染的傳播。封鎖措施，包括居家令、行動/旅行限制和學(xué)校停課，極大地影響了醫(yī)療保險的利用和求藥模式^[199-205]。盡管報告大流行期間醫(yī)療保健利用情況的數(shù)據(jù)很少，但據(jù)報道約有40.9%的美國成年人在COVID-19大流行期間避免就醫(yī)^[199]。此外，隨著SARA-CoV-2的顯著社區(qū)傳播^[199,203]，許多針對泌尿系統(tǒng)疾?。ㄈ?/span>ED）的擇期手術(shù)被推遲了^{[111,206-208]}。加拿大泌尿外科協(xié)會報告說，手術(shù)模式存在巨大偏差，因為大多數(shù)其他男性性健康病例都引入了虛擬治療，只有急診和緊急病例得到處理^[209]。這可能對ED的管理造成影響，可能會延長其評估和及時管理，并可能使ED惡化。即使在可以獲得醫(yī)療保險的地方，與COVID-19大流行相關(guān)的失業(yè)率增加和經(jīng)濟不安全感也可能加劇患者利用醫(yī)療保健的決定。

結(jié)論和未來展望

總而言之，本綜述顯示了關(guān)于COVID-19和ED之間關(guān)聯(lián)的新證據(jù)（圖1）。盡管COVID-19和ED具有共同的危險因素，例如血管完整性破壞、CVD、細胞因子風暴、糖尿病、肥胖和慢性腎病CKD；ED已被證明是COVID-19的主要并發(fā)癥。COVID-19誘發(fā)的ED的病理生理學(xué)可能涉及多種途徑。肺血流動力學(xué)受損、血管緊張素II增加、睪丸損傷和循環(huán)睪酮水平低以及與SARS-CoV-2感染相關(guān)的精氨酸依賴性NO生物利用度降低，會促進ROS的產(chǎn)生和內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致ED。COVID-19驅(qū)動的心理/精神壓力和睪酮依賴性多巴胺濃度降低導(dǎo)致ED事件。

圖1  COVID-19誘發(fā)勃起功能障礙的可能途徑示意圖

SARS-CoV-2損害肺血流動力學(xué)和精氨酸生物合成，導(dǎo)致循環(huán)一氧化氮(NO)和勃起功能障礙(ED)減少。SARS-CoV-2還可能誘發(fā)心理壓力和睪丸損傷，從而導(dǎo)致睪丸激素和多巴胺受到抑制，從而導(dǎo)致ED。SARS-CoV-2-ACE2結(jié)合可能會壓倒ACE2，導(dǎo)致血管緊張素II(AngII)升高，進而促進活性氧(ROS)的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和促炎細胞因子的積累，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和ED。

參考文獻（略）