溫州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 尤榮開（譯）

摘要

在感染新型嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）期間，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)并不少見。據(jù)報(bào)道，腦血管疾病與2019年冠狀病毒?。–OVID-19）之間存在明顯關(guān)聯(lián)。然而，這種關(guān)聯(lián)是因果關(guān)系還是偶然關(guān)系仍不得而知。在這篇綜述中，我們試圖提出將COVID-19與腦血管疾病聯(lián)系起來的可能病理生理機(jī)制，描述中風(fēng)綜合征及其預(yù)后，并討論可能有助于在COVID期間迅速識別腦血管疾病的幾種臨床、放射學(xué)和實(shí)驗(yàn)室特征。進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，并提取了相關(guān)信息。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體失調(diào)，無法控制的免疫反應(yīng)和炎癥、凝血病、COVID-19相關(guān)的心臟損傷以及隨后的心臟栓死、危重病引起的并發(fā)癥和長期住院都可能是導(dǎo)致多種腦血管臨床表現(xiàn)的潛在病因機(jī)制。COVID-19患者的病例報(bào)告和隊(duì)列中描述了急性缺血性中風(fēng)、腦出血和腦靜脈竇血栓形成，患病率在0.5%到5%之間。在不同的隊(duì)列研究中，與SARS-CoV-2陰性中風(fēng)患者相比，SARS-CoV-2陽性中風(fēng)患者死亡率更高、出院時(shí)功能結(jié)果更差，且住院時(shí)間更長。特定的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室和放射學(xué)特征可被用作“危險(xiǎn)信號”，以提醒臨床醫(yī)生識別與COVID-19相關(guān)的中風(fēng)。

關(guān)鍵詞：腦血管疾??；COVID-19；SARS-CoV-2；中風(fēng)。

引言

2019年冠狀病毒?。–OVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的，已被世界衛(wèi)生組織宣布為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件^[1]。自2019年12月爆發(fā)以來，SARS-CoV-2已在超過235個(gè)國家傳播，截至2023年1月25日，已感染232,029,704名患者^[2]。COVID-19的特點(diǎn)是影響呼吸系統(tǒng)，產(chǎn)生從輕度上呼吸道表現(xiàn)到肺炎和嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征的各種癥狀^[3]。COVID-19越來越多地被認(rèn)為是一種多系統(tǒng)疾病，累及胃腸道、心臟、皮膚和其他肺外表現(xiàn)^[4-8]。

還報(bào)道了COVID-19對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）^[9]。越來越多的病例系列和隊(duì)列研究已經(jīng)發(fā)表，確定了與COVID-19相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。CNS臨床表現(xiàn)包括頭痛、頭暈、癲癇發(fā)作、意識模糊、譫妄和昏迷。PNS受累可能表現(xiàn)為味覺減退、嗅覺減退、其他顱神經(jīng)病變或由格林-巴利和重癥監(jiān)護(hù)病房獲得性多發(fā)性神經(jīng)病或肌病引起的全身無力。

在第一個(gè)報(bào)告COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的病例系列中，據(jù)報(bào)道腦血管疾病在感染嚴(yán)重的COVID-19患者中患病率更高^[10]。此后，發(fā)表了多項(xiàng)研究，爭論COVID-19與腦血管疾病之間是否存在因果關(guān)系或巧合關(guān)系。

在這篇綜述中，我們介紹了腦血管病與COVID-19之間可能存在的病理生理機(jī)制，描述了臨床綜合征及其預(yù)后，并提供了一個(gè)“紅標(biāo)識”，以提醒臨床醫(yī)生在COVID-19期間及時(shí)識別腦血管病。

方法

我們通過MEDLINE和EMBASE系統(tǒng)地檢索了文獻(xiàn)，使用以下關(guān)鍵詞及其組合：SARS-CoV-2、COVID-19、腦血管疾病、中風(fēng)、缺血性中風(fēng)、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦靜脈血栓形成、腦竇和靜脈血栓形成。我們僅評估已發(fā)表或已被正式接受發(fā)表的同行評審文章。還篩選了檢索到的文章的參考文獻(xiàn)。評估了病例報(bào)告、病例系列、社論、評論、病例對照和隊(duì)列研究，并提取了相關(guān)信息。文獻(xiàn)檢索協(xié)議由三位獨(dú)立作者（GT、LP和AHK）執(zhí)行。最后一次文獻(xiàn)檢索于2022年9月1日進(jìn)行。

結(jié)果

（一）腦血管病與COVID-19相關(guān)的可能病理生理機(jī)制

幾種常見的腦血管危險(xiǎn)因素也與嚴(yán)重的COVID-19相關(guān)，包括心血管疾病、糖尿病、高血壓、吸煙、高齡和中風(fēng)病史^[11]。這就提出了他們的關(guān)系是因果關(guān)系還是只是重合的問題。最近描述了幾種可能的病理生理機(jī)制（圖1）。

圖1.COVID-19腦血管受累的潛在病理生理機(jī)制

SARS-CoV-2與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體結(jié)合，導(dǎo)致受體失活。ACE2失調(diào)導(dǎo)致缺血后炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致缺血區(qū)灌注減少，并在缺血性中風(fēng)（IS）的情況下形成更大的梗死體積。此外，ACE2功能障礙可能隨后導(dǎo)致高血壓峰值和腦血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致腦出血（ICH）的發(fā)病機(jī)制。病毒相關(guān)的心臟損傷，包括心肌缺血和心律失常，如心房顫動(dòng)，可能導(dǎo)致心臟栓死，隨后導(dǎo)致缺血性中風(fēng)。COVID-19相關(guān)的高凝狀態(tài)可以原位發(fā)生動(dòng)脈血栓形成和缺血性中風(fēng)。另一個(gè)與高凝狀態(tài)相關(guān)的潛在缺血性中風(fēng)機(jī)制是通過右向左分流產(chǎn)生的靜脈血栓的反常栓塞。腦靜脈血栓也可能由高凝狀態(tài)和原位引起血栓形成。

此外，與COVID-19相關(guān)的凝血病可能表現(xiàn)為止血功能障礙并易患腦出血，尤其是在進(jìn)行治療性抗凝治療時(shí)。SARS-CoV-2感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮炎和血管炎導(dǎo)致血管重塑，分別導(dǎo)致血管閉塞或損傷以及缺血性中風(fēng)或腦出血。最后，COVID-19期間主要由免疫介導(dǎo)的危重疾病、低氧血癥和全身性低血壓可能誘發(fā)缺氧/缺血性腦病或伴或不伴白質(zhì)腦病的腦微出血。

1、靶向血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體

已知SARS-CoV-2與ACE2受體結(jié)合，導(dǎo)致受體失活并導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)功能障礙^[12,13]。發(fā)過來，這可能會(huì)導(dǎo)致高血壓峰值，這在腦出血（ICH）的發(fā)病機(jī)制中可能尤為重要。然而，迄今為止的數(shù)據(jù)表明，與自發(fā)性腦出血相比，腦出血和COVID-19患者的收縮壓較低^[14]。此外，ACE2失調(diào)還可能通過血管緊張素2的積累促進(jìn)缺血后炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致缺血區(qū)灌注減少和梗死體積擴(kuò)大^[15,16]。由ACE2失活引起的腦動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損也與腦血管事件的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括缺血性和出血性中風(fēng)^[17,18]。

2、與COVID-19相關(guān)的心血管并發(fā)癥

COVID-19患者的病毒相關(guān)心臟損傷與ACE2失調(diào)、導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的免疫反應(yīng)失衡、與呼吸功能障礙相關(guān)的缺氧和治療不良事件有關(guān)^[6]。具體而言，SARS-CoV-2感染可能并發(fā)失代償性心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗塞和心律失常，包括心房顫動(dòng)^[6,19,20]。上述COVID-19的心臟表現(xiàn)可能導(dǎo)致隨后的心臟栓死和腦梗死。

3、與COVID-19相關(guān)的凝血病

由于患者約束固定、脫水、炎癥、纖維蛋白原升高、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板活化，與嚴(yán)重COVID-19疾病相關(guān)的高凝狀態(tài)已發(fā)表各種報(bào)告^[21-24]。高凝狀態(tài)可能進(jìn)一步增加發(fā)生腦靜脈血栓形成（CVT）或缺血性中風(fēng)（IS）的風(fēng)險(xiǎn)^[23-25]。與COVID-19相關(guān)的血栓形成前狀態(tài)伴隨著高D-二聚體水平、鐵蛋白升高，在某些情況下，可檢測到狼瘡抗凝物、抗心磷脂免疫球蛋白A（IgA）以及抗磷脂IgA和免疫球蛋白M（IgM）自身抗體針對β2-糖蛋白-1^[22,26]。另一方面，眾所周知，這種自身抗體出現(xiàn)在許多以深度免疫激活為特征而沒有明顯致病作用的情況下。

SARS-CoV-2感染引起的高凝狀態(tài)也與深靜脈血栓形成的較高發(fā)生率有關(guān)^[27,28]。右向左分流和通過卵圓孔未閉產(chǎn)生的靜脈血栓的反常栓塞，可能是沒有任何卒中血管危險(xiǎn)因素的隱源性腦缺血的年輕患者的病因機(jī)制。除心內(nèi)分流外，右向左分流可能與肺內(nèi)原因有關(guān)，例如肺血管擴(kuò)張或肺動(dòng)靜脈畸形。在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，對機(jī)械通氣的COVID-19肺炎患者進(jìn)行了對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒檢查，并在83%的患者中檢測到微氣泡^[29]。微泡的檢測歸因于肺血管擴(kuò)張，這也可以解釋COVID-19患者中出現(xiàn)的不成比例的低氧血癥^[29]。

另一方面，與COVID-19相關(guān)的凝血病可能表現(xiàn)為止血功能障礙、凝血酶原時(shí)間延長和出血障礙，尤其是在嚴(yán)重感染的患者中。COVID-19凝血病的特征與彌散性血管內(nèi)凝血病的特征相似，但并不完全匹配^[30]。COVID-19凝血病的特點(diǎn)是D-二聚體顯著升高，但僅有輕度血小板減少和凝血酶原時(shí)間輕度延長，極少符合國際血栓與止血學(xué)會(huì)的彌散性血管內(nèi)凝血病診斷標(biāo)準(zhǔn)^[31,32]。然而，COVID-19中止血的破壞可能會(huì)增加繼發(fā)性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在同時(shí)進(jìn)行治療性抗凝治療時(shí)。

4、引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎和內(nèi)皮炎

正如最近在尸檢研究中指出的那樣，可以在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮中檢測到SARS-CoV-2病毒樣顆粒^[33]。這一發(fā)現(xiàn)支持病毒的神經(jīng)趨向性，并可能暗示SARS-CoV-2對腦血管有直接影響，隨后發(fā)生內(nèi)皮功能障礙和退化^[34]。SARS-CoV-2也與引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎有關(guān)，可能是通過細(xì)胞因子風(fēng)暴，特別是白細(xì)胞介素6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)^[35-38]。這對于病毒感染來說并不新鮮，因?yàn)槠渌《荆ɡ缢粠畎捳畈《尽⑷祟惷庖呷毕莶《尽⒈透窝撞《?、乙型肝炎病毒、巨?xì)胞病毒、細(xì)小病毒b19）可能會(huì)引發(fā)此類反應(yīng)^[39]。腦血管系統(tǒng)的炎癥可能導(dǎo)致動(dòng)脈重塑，血管狹窄或擴(kuò)張、脆弱，隨后分別發(fā)生缺血性或出血性中風(fēng)?？赡嫘阅X血管收縮綜合征和后部可逆性腦病綜合征可能類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性血管炎，最近在COVID-19患者中有所描述^[40-42]。缺血性中風(fēng)、腦出血和凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血是可逆性腦血管收縮綜合征的常見表現(xiàn)^[43]。

5、因COVID-19導(dǎo)致的危重疾病

很大一部分SARS-CoV-2感染患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的表現(xiàn)，可能需要插管、機(jī)械通氣和在重癥監(jiān)護(hù)病房長期住院，主要是由于肺部并發(fā)癥。主要由免疫介導(dǎo)的危重疾病引起的低氧血癥和全身性低血壓可能進(jìn)一步誘發(fā)缺氧/缺血性腦病并導(dǎo)致缺血性中風(fēng)，主要發(fā)生在分水嶺區(qū)域或表現(xiàn)為皮質(zhì)層狀壞死^[44]。此外，長期低氧血癥和呼吸衰竭與腦微出血和/或腦白質(zhì)病有關(guān)^[45]。

（二）與COVID-19相關(guān)的腦血管表現(xiàn)

與COVID-19相關(guān)的腦血管并發(fā)癥的報(bào)告不斷增加。

1、缺血性中風(fēng)

最近發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性跨國研究報(bào)告稱，在總共17,799名SARS-CoV-2感染患者中，有123名患者出現(xiàn)急性缺血性中風(fēng)^[46]。這一結(jié)果對應(yīng)于COVID-19住院患者缺血性中風(fēng)的非加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)為0.7%。報(bào)告因COVID-19入院的缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的其他隊(duì)列研究也得出了類似的結(jié)果（表1）。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)COVID-19可能與缺血性中風(fēng)概率小但不可忽略的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另一個(gè)重要事實(shí)是，缺血性中風(fēng)被報(bào)告為26%的COVID-19確診患者的初始表現(xiàn)和住院原因^[47]。

表1 隊(duì)列研究報(bào)告了COVID-19患者在綜合醫(yī)院入院期間的腦血管事件 

關(guān)于急性中風(fēng)治療分類中ORG10172試驗(yàn)的缺血性中風(fēng)亞型，據(jù)報(bào)道COVID-19與更高的隱源性中風(fēng)發(fā)生率相關(guān)^{[47,48,56,60]}。根據(jù)在紐約一個(gè)主要衛(wèi)生系統(tǒng)進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，與由COVID-19陰性患者和來自2019年同期接受治療的患者的歷史對照組^[48]。所呈現(xiàn)的隱源性中風(fēng)的高發(fā)生率可能會(huì)進(jìn)一步警告臨床醫(yī)生原位高凝狀態(tài)內(nèi)皮炎和隱匿性心臟栓塞或反常栓塞引起的動(dòng)脈血栓形成，這兩者都需要更深入的研究和考慮治療性抗凝^[61-63]。其他研究也包括住院的COVID-19患者，報(bào)告缺血性中風(fēng)患者中隱源性中風(fēng)的發(fā)生率高達(dá)35%^[51,52,64]。最后，應(yīng)該指出的是，不同的COVID-19患者卒中并發(fā)病例系列報(bào)告了缺血性中風(fēng)患者腔隙性梗死的患病率降低（10%）^[46,48]。這一觀察結(jié)果表明COVID-19與內(nèi)在小血管疾病之間可能缺乏關(guān)聯(lián)。然而，由于與大血管閉塞（LVO）中風(fēng)相比，腔隙性中風(fēng)通常與較輕的癥狀相關(guān)，因此患者可能沒有接受腦部MRI的神經(jīng)影像學(xué)評估和急性腦缺血機(jī)制的確定，導(dǎo)致腔隙性中風(fēng)難以發(fā)現(xiàn)。

關(guān)于COVID-19患者缺血性中風(fēng)發(fā)病率的另一個(gè)重要觀察結(jié)果是，有報(bào)告稱，沒有已知危險(xiǎn)因素的年輕患者因大血管閉塞而出現(xiàn)卒中^[65]。此外，正如在不同研究中調(diào)查的那樣，與COVID-19陰性患者的當(dāng)代對照和歷史對照相比，患有大血管閉塞的COVID-19患者更年輕^[66,67]。在另一個(gè)病例系列中，結(jié)果表明，在因大血管閉塞而住院的中風(fēng)患者中，一半以上的SARS-CoV-2檢測呈陽性^[67]。據(jù)報(bào)道，近四分之一因急性缺血性中風(fēng)而入院的COVID-19患者是由于大血管閉塞^[52,68]。大血管閉塞卒中患者并發(fā)COVID-19的說明性病例見圖2。多灶性大血管閉塞是這些患者關(guān)注的另一個(gè)問題，因?yàn)槎嘀а茏枞赟ARS-CoV-2陽性患者中更常見^[66,68]。

圖2.COVID-19住院期間右側(cè)大腦中動(dòng)脈急性近端閉塞患者的影像學(xué)評估

一名有高血壓和糖尿病病史的65歲，男性，因急性左側(cè)偏癱、構(gòu)音障礙、忽視和右眼偏斜就診。他有輕微的呼吸道癥狀。進(jìn)行了緊急腦CT和CTA掃描。CTA（圖2A，箭頭）顯示右側(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA）急性近端閉塞，并伴有不斷發(fā)展的右側(cè)MCA梗塞。CTA 3D重建也證實(shí)了右MCA閉塞（圖2B，虛線圓）。當(dāng)時(shí)，D-二聚體水平為2.8ng/ml（正常值<500ng/ml）。由于延遲就診或由于不利的灌注情況導(dǎo)致機(jī)械取栓術(shù)，該患者不符合靜脈溶栓的條件。隨后進(jìn)行了腦部MRI，顯示右側(cè)MCA區(qū)域擴(kuò)散受限，證實(shí)右側(cè)MCA大面積梗死（圖2C）。SARS-CoV-2感染在住院第9天得到確認(rèn)。在3個(gè)月的隨訪中，患者的改良Rankin量表評分為4分，并伴有持續(xù)嚴(yán)重的左側(cè)偏癱。

COVID-19：冠狀病毒病2019；CT：計(jì)算機(jī)斷層掃描；CTA：計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影術(shù)；MRI：磁共振成像；SARS-CoV-2：嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2。

在COVID-19限制期間因急性缺血性中風(fēng)入院的患者中，對急性再灌注治療的實(shí)施提出了極大的關(guān)注。這變得更加重要，尤其是在上述可能需要機(jī)械血栓切除術(shù)的大血管閉塞患者中。最初，人們認(rèn)為患者由于害怕感染COVID-19而不愿意就中風(fēng)癥狀尋求醫(yī)療幫助，隨后在可用的急性再灌注治療的時(shí)間窗之外大量延遲到急診室就診^[69,70]。不同的隊(duì)列研究評估了COVID-19限制期間中風(fēng)患者急性期的管理與大流行前同期治療的歷史對照。其中一些強(qiáng)調(diào)了封鎖對缺血性中風(fēng)管理的負(fù)面影響，描述了中風(fēng)入院率的減少、溶栓和/或血栓切除術(shù)的總數(shù)以及治療時(shí)間的顯著增加^[71-75]。

然而，美國心臟協(xié)會(huì)/美國中風(fēng)協(xié)會(huì)中風(fēng)委員會(huì)領(lǐng)導(dǎo)層迅速響應(yīng)緊急指導(dǎo)，以滿足解決這些問題和確保提供急性中風(fēng)治療的需要^[70]。推薦了“受保護(hù)的代碼中風(fēng)”，并提供了一個(gè)重點(diǎn)框架，目的是在急性中風(fēng)治療期間進(jìn)行COVID-19特異性篩查、個(gè)人防護(hù)裝備和危機(jī)資源管理^[76]。此外，歐洲神經(jīng)超聲和腦血流動(dòng)力學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布了在COVID-19大流行期間對急性中風(fēng)患者進(jìn)行神經(jīng)血管調(diào)查的實(shí)踐建議，旨在強(qiáng)調(diào)超聲作為一種非侵入性、易于重復(fù)的床邊腦血管實(shí)時(shí)檢查的實(shí)用性^[77]。最后，歐洲中風(fēng)組織和其他組織向公眾發(fā)表講話，強(qiáng)調(diào)盡管有COVID-19限制，但有中風(fēng)癥狀的患者應(yīng)盡快尋求醫(yī)療幫助^[78]。盡管經(jīng)歷了前所未有的時(shí)期，但希望這些措施將有助于穩(wěn)定中風(fēng)治療的實(shí)施。

2、腦出血

最近發(fā)表的一些病例報(bào)告和隊(duì)列研究顯示COVID-19患者出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)出血^{[58,59,79-85]}、蛛網(wǎng)膜下腔出血^{[14,58,59,86]}、和硬膜下血腫^[59]。一項(xiàng)包含5名患者的回顧性病例系列表明，COVID-19腦出血患者比預(yù)期更年輕，并且大多患有腦葉腦出血^[85]。本報(bào)告中描述的一名患者患有多灶性腦出血，但沒有任何潛在的血管異常^[85]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也得出了類似的結(jié)果，該研究表明0.5%的住院COVID-19患者被診斷為出血性中風(fēng)，其中凝血障礙是最常見的病因^[58]。圖3顯示了在COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)的大而深的腦內(nèi)血腫，具有不規(guī)則的多小葉形狀。

圖3.對COVID-19大面積多葉性腦出血患者的影像學(xué)評估

一名有糖尿病和高血壓病史的55歲女性因感染SARS-CoV-2并伴有輕微呼吸道癥狀而在家隔離。12天后，她病情惡化，出現(xiàn)呼吸困難和呼吸衰竭。她被送入加護(hù)病房進(jìn)行機(jī)械通氣。在住院的第11天，她在呼吸機(jī)上出現(xiàn)呼吸暫停，瞳孔固定、散大。急診腦部CT掃描顯示大量左側(cè)腦內(nèi)出血導(dǎo)致同側(cè)側(cè)腦室受壓和中線向右偏移（圖A）。血腫呈不規(guī)則、多分葉狀（圖A和B）。沒有確認(rèn)高血壓尖峰。患者在神經(jīng)功能惡化1天后死亡。

然而，在綜合醫(yī)院入院的COVID-19患者中，只有一小部分表現(xiàn)出ICH（表1）。同樣，在神經(jīng)病房住院的COVID-19患者與非COVID-19患者相比，腦出血事件并沒有明顯增加^[87]?；谶@些觀察結(jié)果，目前尚不清楚COVID-19是否通過ACE2失活、內(nèi)皮功能障礙/變性、凝血病或低凝狀態(tài)與腦出血有因果關(guān)系，或者更確切地說，COVID-19的繼發(fā)效應(yīng)（如腎衰竭/肝硬化）是否伴隨治療危重老年人群的抗凝是罪魁禍?zhǔn)?。迄今為止，許多報(bào)告的腦出血病例的非典型多灶性表明存在某種形式的潛在血管病變，它可能與上述因素協(xié)同作用導(dǎo)致腦出血。迄今為止的一份病理報(bào)告證實(shí)了COVID-19腦出血患者的潛在內(nèi)皮損傷，以及內(nèi)皮和神經(jīng)細(xì)胞退化^[34]。

腦微出血也已在重癥COVID-19患者中得到證實(shí)，并且可以伴有或不伴有白質(zhì)腦病^[45,88]。大腦微出血在胼胝體和近皮質(zhì)區(qū)域的非典型位置可能會(huì)引起危重患者對SARS-CoV-2感染的懷疑^[42]。然而，此前曾在出現(xiàn)呼吸衰竭的危重非COVID-19患者中出現(xiàn)過非常相似的模式^[89,90]。這些神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果與COVID-19患者的神經(jīng)系統(tǒng)狀況更差和住院時(shí)間更長有關(guān)，并且可能反映出危重疾病處于更晚期階段^[45]。

3、腦靜脈血栓形成

即使接受了抗凝治療，在重癥監(jiān)護(hù)病房住院的COVID-19患者中仍可高頻率檢測到靜脈血栓栓塞事件，例如肺栓塞和深靜脈血栓形成^[91]。與COVID-19相關(guān)的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)也可能是導(dǎo)致腦靜脈血栓形成的原因。已經(jīng)發(fā)表了許多關(guān)于COVID-19患者出現(xiàn)腦靜脈血栓形成的病例報(bào)告^[92-99]。此外，已經(jīng)描述了具有更多非典型表現(xiàn)的病例，例如皮質(zhì)或深部腦靜脈血栓形成^[100,101]。在17,799名住院的SARS-CoV-2患者中，有6名患者被診斷為腦靜脈血栓形成^[46]。頭痛和意識障礙可能使COVID-19和腦靜脈血栓形成的癥狀復(fù)雜化，甚至成為其主要癥狀（圖4）。出于這個(gè)原因，臨床醫(yī)生應(yīng)該非常警惕，以便及時(shí)診斷腦靜脈血栓形成并發(fā)COVID-19^[102]。臨床醫(yī)生還應(yīng)該能夠區(qū)分COVID-19患者的原發(fā)性腦出血和腦靜脈血栓形成導(dǎo)致的出血性梗死，因?yàn)楹笳咝枰委焺┝康目鼓委?/span>^[103]。最后，累及大腦內(nèi)靜脈的腦靜脈血栓形成可能難以與急性出血性壞死性腦炎（Weston-Hurst綜合征）區(qū)分開來，后者是另一種COVID-19中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，可能對稱地影響基底神經(jīng)節(jié)和丘腦并伴有出血性病變^[104]。

圖4.腦靜脈血栓形成COVID-19患者的影像學(xué)評估

一名59歲的女性因雷擊樣頭痛就診，隨后出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性頭痛。她的神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示雙側(cè)視乳頭水腫。在腦部CT掃描中為缺血性枕部損傷（圖A）。腦部MRV顯示左側(cè)橫竇和乙狀竇血流不足，證實(shí)了腦靜脈竇血栓形成的診斷（圖B）。此外，患者自訴在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前10天曾發(fā)燒、咳嗽和喉嚨痛。胸部CT顯示彌漫性毛玻璃樣混濁（圖C）。陽性SARS-CoV2PCR證實(shí)了COVID-19的診斷。

4、COVID-19相關(guān)中風(fēng)診斷的危險(xiǎn)信號

及時(shí)診斷和治療并發(fā)COVID-19的急性腦血管疾病至關(guān)重要，因?yàn)椴⒋娴闹酗L(fēng)似乎會(huì)對SARS-CoV-2感染患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響^[50,105]。存在一些臨床和神經(jīng)影像學(xué)特征，可引起對COVID-19相關(guān)卒中診斷的懷疑。人工智能的輔助使用可能會(huì)加快準(zhǔn)確診斷，并且已經(jīng)在與COVID-19相關(guān)的腦損傷領(lǐng)域得到發(fā)展^[106]。

COVID-19患者的缺血性中風(fēng)通常表現(xiàn)為多區(qū)域動(dòng)脈分布、栓塞模式和出血轉(zhuǎn)化^[64,107-114]。圖5顯示了一名COVID-19患者在沒有血管危險(xiǎn)因素的情況下被診斷為栓塞型多區(qū)域動(dòng)脈梗塞。具有顯著血栓負(fù)荷和凝塊破碎傾向的大腦血管閉塞在文獻(xiàn)中有詳細(xì)記載^{[46,65,67,68,108,110,115]}。典型地，大血管閉塞可能會(huì)影響沒有已知中風(fēng)危險(xiǎn)因素的年輕患者，與較高的院內(nèi)死亡率相關(guān)，并且可能是SARS-CoV-2感染期間導(dǎo)致住院的最初表現(xiàn)^{[65,67,115,116]}。COVID-19引起的高凝狀態(tài)、心源性栓塞或矛盾性栓塞可能是此類中風(fēng)表現(xiàn)的潛在原因。此外，意想不到的缺血性腦梗塞位置，例如在胼胝體中或后循環(huán)的頻繁受累，與COVID-19相關(guān)^[117-119]。在COVID-19中風(fēng)患者中也觀察到缺血性梗死出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率增加^[56,111]。止血功能失調(diào)或抗凝劑使用增加是否與出血性轉(zhuǎn)化的可能性有關(guān)，目前尚不清楚。最后，意識水平最近被報(bào)告為與嚴(yán)重COVID-19相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分層評分的重要組成部分^[120]?；煜赡懿粌H是與COVID-19等多系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)的重要參數(shù)，而且還可能是腦血管疾病存在的基礎(chǔ)。撤機(jī)后意識恢復(fù)不佳應(yīng)該提醒臨床醫(yī)生腦血管疾病發(fā)展的可能性，并要求進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)影像學(xué)研究^[111]。

圖5.COVID-19患者多區(qū)域缺血性梗死CT表現(xiàn)

一名83歲男性，有高血壓、糖尿病、高脂血癥和既往缺血性卒中病史，無殘留癥狀，因抽吸樣活動(dòng)和急性呼吸衰竭到急診科就診，可能是誤吸所致。腦部MRI顯示右側(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA；圖A）和右側(cè)大腦后動(dòng)脈（PCA；圖B）區(qū)域彌散受限，表明右側(cè)MCA和PCA急性缺血性中風(fēng)。他因意識水平下降、缺氧和氣道保護(hù)而在急診室插管，最初住進(jìn)內(nèi)科ICU。在就診時(shí)和就診后的第二天，進(jìn)行了鼻咽拭子檢測，結(jié)果均為SARS-CoV-2陰性。在初次呈現(xiàn)后10天，第三次鼻咽拭子檢測結(jié)果呈陽性，證實(shí)感染了SARS-CoV-2。盡管最初出現(xiàn)缺氧和多器官衰竭，但患者系統(tǒng)性好轉(zhuǎn)，并最終在ICU住院1個(gè)月后脫離了呼吸機(jī)。然而，神經(jīng)系統(tǒng)檢查并沒有相應(yīng)好轉(zhuǎn)，患者也沒有完全恢復(fù)意識水平。出于這個(gè)原因，重復(fù)進(jìn)行腦部MRI檢查并發(fā)現(xiàn)急性左MCA（面板C和D）和額外的右MCA（面板D）區(qū)域復(fù)發(fā)性缺血性梗塞?；颊咦罱K出院到一家長期護(hù)理機(jī)構(gòu)，并在首次就診后約2.5個(gè)月過世。

COVID-19患者腦出血可能會(huì)使比常規(guī)腦出血預(yù)期更年輕，并更復(fù)雜化^[85]。據(jù)報(bào)道，凝血功能障礙是腦出血最常見的病因，而COVID-19陰性患者最?；加懈哐獕合嚓P(guān)腦出血^[58]。凝血障礙反映在D-二聚體水平顯著升高，這可被視為COVID-19相關(guān)腦出血的“危險(xiǎn)信號”^[58]。此外，盡管自發(fā)性腦出血在COVID-19病史陰性的患者中最典型表現(xiàn)為深部出血，但在COVID-19患者中通常報(bào)告沒有潛在大血管異常的腦葉和多灶性血腫^[58,85]。腦微出血代表了最近描述的COVID-19患者的神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，這與危重疾病有關(guān)^[45,88]。此外，在紐約市最近的病例系列中，一直有報(bào)道稱COVID-19患者在出現(xiàn)出血性中風(fēng)之前進(jìn)行了抗凝治療^[75]。

沒有其他高凝狀態(tài)危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生腦靜脈血栓形成應(yīng)提醒臨床醫(yī)生注意SARS-CoV-2感染的可能性，尤其是在D-二聚體水平過高（＞2.0ng/ml）的情況下。持續(xù)頭痛和意識改變伴有意識錯(cuò)亂和/或激動(dòng)，再加上高水平的D-二聚體，可能是＞并發(fā)癥的提示，應(yīng)及時(shí)診斷和抗凝^[103]。

5、與COVID-19相關(guān)的腦血管事件的預(yù)后

關(guān)于COVID-19腦血管事件患者長期預(yù)后的數(shù)據(jù)很少。大多數(shù)研究報(bào)告出院時(shí)的臨床結(jié)果。在一項(xiàng)單中心研究中，結(jié)果表明陽性患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分較高，出院時(shí)實(shí)現(xiàn)功能獨(dú)立的可能性較小^[87]。此外，與當(dāng)代SARS-CoV-2陰性中風(fēng)患者相比，COVID-19中風(fēng)患者的死亡率更高^[87]。與COVID-19陰性患者相比，調(diào)查COVID-19患者腦血管病的其他隊(duì)列研究也證實(shí)了類似的結(jié)果（表2）。一項(xiàng)多國隊(duì)列研究也報(bào)告了缺血性和出血性COVID-19中風(fēng)患者的高死亡率^[56]。此外，在同一項(xiàng)研究中，顯示17.4%的COVID-19缺血性腦梗死患者患有梗塞出血性轉(zhuǎn)化^[56]。

表2 與COVID-19陰性患者相比，隊(duì)列研究報(bào)告了COVID-19腦血管病患者出院時(shí)的臨床結(jié)果

C：當(dāng)代；COVID-19：冠狀病毒病2019；H：歷史的；IQR：四分位數(shù)間距；mRS：改良Rankin量表；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表。

無論SARS-CoV-2陽性，COVID-19大流行和隨后施加的限制對一般中風(fēng)患者的死亡率和功能結(jié)果都有負(fù)面影響。與COVID-19之前的歷史對照相比，在評估COVID-19大流行期間入院的中風(fēng)患者的不同隊(duì)列研究中，報(bào)告了更高的死亡率和更差的出院功能結(jié)果^{[60,64,71,72,122-125]}。這些令人擔(dān)憂的結(jié)果可能歸因于中風(fēng)患者就診延遲和隨后的再通治療率較低。此外，在COVID-19大流行期間，中風(fēng)患者的急性管理需要更長的住院時(shí)間^{[60,64,71,72,122]}。中風(fēng)患者的嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙、有限的醫(yī)療和實(shí)驗(yàn)室資源、醫(yī)務(wù)人員從中風(fēng)病房到COVID-19指定病房的分配和轉(zhuǎn)移可能解釋了延長住院時(shí)間的必要性。

除了觀察到SARS-CoV-2是中風(fēng)患者死亡的危險(xiǎn)因素外，還有研究表明，與沒有中風(fēng)的患者相比，在感染期間經(jīng)歷急性缺血性腦梗死的COVID-19患者的存活率顯著降低^[50,105]。此外，既往中風(fēng)史是導(dǎo)致COVID-19患者重癥、需要通氣和死亡的重癥肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[126,127]。

在腦出血患者中，COVID-19與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。與當(dāng)代和歷史上腦出血陰性對照相比，COVID-19患者的死亡率更高^[58]。在另一個(gè)隊(duì)列中，所有COVID-19腦部MRI出血性病變患者都患有急性呼吸窘迫綜合征，并在重癥監(jiān)護(hù)病房住院^[88]。共有20%的出血性病變患者在住院期間死亡，而其他非出血性病變的COVID-19患者死亡率為6%^[88]。

6、COVID-19大流行對中風(fēng)管理的影響

COVID-19大流行和施加的限制嚴(yán)重影響了中風(fēng)管理^[9,69]。自疫情爆發(fā)的第一周以來，文獻(xiàn)報(bào)道中風(fēng)入院人數(shù)下降^[128,129]。有短暫或輕微中風(fēng)癥狀的患者由于害怕感染病毒而更有可能避免尋求醫(yī)療幫助^[130]。此外，根據(jù)北美和歐洲最近的報(bào)告，包括靜脈溶栓和機(jī)械血栓切除術(shù)在內(nèi)的急性再灌注療法的可用性受到限制^[71-75]。給藥時(shí)，治療時(shí)間指標(biāo)會(huì)延長，從而對治療的有效性產(chǎn)生負(fù)面影響^[131]。據(jù)報(bào)道，更耗時(shí)的多參數(shù)中風(fēng)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的性能也有所下降，這反過來又阻礙了對符合條件的患者進(jìn)行急性再灌注治療的認(rèn)識^[132]。

為了在COVID-19施加的限制期間安全地實(shí)施急性中風(fēng)管理，已經(jīng)提出了“中風(fēng)保護(hù)準(zhǔn)則”^[76]。當(dāng)中風(fēng)患者到急診室就診時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)特別詢問與COVID-19感染相符的體征和癥狀，例如發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、嗅覺減退或味覺減退等病史^[133]。有關(guān)COVID-19的病史采集不應(yīng)僅限于中風(fēng)患者，還應(yīng)包括患者的密切接觸者。體溫檢查可用作患者就診時(shí)的初始、可行且廉價(jià)的篩查工具。根據(jù)當(dāng)?shù)氐腃OVID-19規(guī)程，如果COVID-19病史呈陽性或確認(rèn)發(fā)燒，則應(yīng)檢測鼻咽拭子是否有SARS-CoV-2，如果陰性且臨床高度懷疑則重復(fù)檢測?？梢栽诜衷\時(shí)使用具有高靈敏度和特異性的快速抗原檢測。但是，在急性中風(fēng)的情況下，不應(yīng)延誤管理，應(yīng)通過最少數(shù)量的醫(yī)務(wù)人員和適當(dāng)?shù)母腥究刂拼胧⒒颊咭暈镃OVID-19疑似患者，以最大程度地減少暴露^[134]。

當(dāng)有指征時(shí)，推注替奈普酶靜脈溶栓可被視為阿替普酶推注和1小時(shí)輸注的替代方案，以減少急性治療持續(xù)時(shí)間和工作人員暴露^[135]。此外，應(yīng)由最少數(shù)量的醫(yī)務(wù)人員執(zhí)行機(jī)械取栓操作，這些醫(yī)務(wù)人員應(yīng)具有安全穿脫個(gè)人防護(hù)設(shè)備的經(jīng)驗(yàn)。如果可能，如果患者情況穩(wěn)定，應(yīng)考慮將清醒鎮(zhèn)靜下的機(jī)械血栓切除術(shù)作為一線治療^[136]。如果需要全身麻醉和氣管插管，則必須格外小心，因?yàn)楹笳呤且环N產(chǎn)生氣溶膠和空氣的過程。理想情況下，患者的插管、機(jī)械通氣和拔管應(yīng)在負(fù)壓室進(jìn)行^[136]。最后，急性卒中護(hù)理應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的卒中團(tuán)隊(duì)提供，并且不應(yīng)因COVID-19的特定需求而將相關(guān)專業(yè)人員重新部署到其他醫(yī)院科室^[137]。

在進(jìn)一步住院期間，經(jīng)顱超聲可用于監(jiān)測接受再通治療的缺血性腦梗死患者的顱內(nèi)血管通暢性，因?yàn)樗且环N可行的床邊檢查，并且可以限制患者的運(yùn)輸^[77]。如果需要進(jìn)一步的神經(jīng)影像學(xué)檢查，可以進(jìn)行腦部MRI以鑒別診斷具有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的COVID-19患者^[138]。此外，關(guān)于亞急性期的二級預(yù)防治療，COVID-19卒中患者需要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療^[139，140]。最后，應(yīng)控制可能的潛在機(jī)制和惡化因素，如缺氧、凝血障礙和電解質(zhì)失衡，如果需要，應(yīng)在卒中住院期間支持心功能。

至于長期管理和功能改善，COVID-19中風(fēng)患者不僅需要中風(fēng)康復(fù)，還需要與嚴(yán)重COVID-19感染相關(guān)的長期后果。多學(xué)科中風(fēng)康復(fù)團(tuán)隊(duì)需要適應(yīng)這兩種需求。為受影響最嚴(yán)重的患者啟動(dòng)和維持住院康復(fù)計(jì)劃非常重要^[141]。通過電子通信技術(shù)進(jìn)行的遠(yuǎn)程康復(fù)對于較輕的病例及其護(hù)理人員來說可能是一種可行的操作，可以限制不必要的交通和密切接觸，并提供針對SARS-CoV-2傳播的保護(hù)^[142,143]。最后，還應(yīng)保持心理健康。中風(fēng)患者可能經(jīng)常會(huì)感到抑郁和焦慮，而焦慮本身可能是急性中風(fēng)的額外觸發(fā)因素^[144,145]。在COVID-19大流行期間，心理支持變得更加重要，因?yàn)樽晕腋綦x、保持身體距離、強(qiáng)加的限制以及對感染病毒的恐懼可能會(huì)帶來額外的情感威脅^[146]。

討論

SARS-CoV-2與中風(fēng)之間的因果關(guān)系與偶然關(guān)系可能仍有爭議。本綜述介紹了COVID-19與腦血管疾病之間關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制。ACE2受體失調(diào)、免疫反應(yīng)過度、凝血功能障礙、心臟并發(fā)癥、危重癥可導(dǎo)致SARS-CoV-2感染期間出現(xiàn)不同的腦血管疾病表現(xiàn)。然而，COVID-19患者的中風(fēng)發(fā)病率似乎低于武漢疫情最初報(bào)告的發(fā)病率（5-6%）（0.5-1.5%）^[10,46-48]。造成這種差異的部分原因可能是，在大流行的最初幾周內(nèi)，并未將預(yù)防性抗凝治療作為每位COVID-19患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

應(yīng)根據(jù)所提出的審查總結(jié)幾個(gè)關(guān)鍵方面。大血管閉塞引起的隱源性缺血似乎是急性腦缺血最常見的表現(xiàn)，而腔隙性中風(fēng)很少導(dǎo)致SARS-CoV-2感染復(fù)雜化。原位凝血障礙動(dòng)脈血栓形成、右向左分流引起的反常栓塞和隱匿性陣發(fā)性心房顫動(dòng)應(yīng)根據(jù)指示進(jìn)行仔細(xì)檢查。可能與抗凝治療的開始暫時(shí)相關(guān)的腦葉或皮質(zhì)下腦出血似乎是COVID-19最普遍的出血性中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。腦靜脈血栓形成也可能表現(xiàn)為腦靜脈梗死的出血性轉(zhuǎn)化，應(yīng)納入COVID-19患者出血性病變的鑒別診斷。重要的是，腦靜脈血栓形成可能很少（≈0.5%）代表潛在高凝狀態(tài)患者COVID-19的初始表現(xiàn)。

合并腦血管疾病的COVID-19患者的不良后果要求醫(yī)生保持警惕，以便及時(shí)診斷并迅速提供可用的急性卒中療法。一些臨床和神經(jīng)影像學(xué)特征可用作危險(xiǎn)信號以促進(jìn)診斷。患者年齡較小、沒有已知的卒中危險(xiǎn)因素、機(jī)械通氣脫機(jī)困難、D-二聚體水平高、自發(fā)性延長國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）/部分凝血活酶時(shí)間（PTT）、多區(qū)域急性梗死、意外卒中位置（例如胼胝體壓部）和大血管閉塞應(yīng)該提醒臨床醫(yī)生注意中風(fēng)和SARS-CoV-2感染的共存。盡管COVID-19施加了限制，應(yīng)通過對患者和醫(yī)務(wù)人員均安全的途徑，按照指示提供緊急治療。遠(yuǎn)程神經(jīng)病學(xué)和遠(yuǎn)程成像訪問可以最大限度地減少血管神經(jīng)科醫(yī)生在SARS-CoV-2感染患者管理過程中的暴露，應(yīng)在可行時(shí)使用^[147,148]。

應(yīng)該承認(rèn)本綜述的局限性。首先，這是對文獻(xiàn)的敘述性回顧，旨在討論COVID-19與中風(fēng)之間的關(guān)聯(lián)。本綜述中包含的隊(duì)列研究和病例系列在中風(fēng)診斷檢查、急性處理、研究人群以及當(dāng)代對照與歷史對照的使用方面存在高度異質(zhì)性。此外，我們沒有審查已提交但未被國際醫(yī)學(xué)期刊接受的研究。理想情況下，可以對納入的隊(duì)列研究進(jìn)行最新的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，調(diào)查COVID-19患者腦血管疾病的發(fā)病率、治療和結(jié)果，并為COVID-19中風(fēng)診斷和管理提供未來治療方向。

結(jié)論

在SARS-CoV-2感染期間，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)并不少見。其中，最初報(bào)道的腦血管病在一個(gè)小型中國人群中的發(fā)病率達(dá)到驚人的6%^[10]。然而，最近對國際更大數(shù)據(jù)集的研究報(bào)告說，感染患者中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較小但不可忽略（0.5–1.5%）^[46-48]。這種較小的風(fēng)險(xiǎn)是否可以歸因于每個(gè)住院患者的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防性抗凝治療尚不清楚。ACE2受體失調(diào)、炎癥、凝血功能障礙、COVID-19相關(guān)的心臟累及隨后的心臟栓塞，以及危重疾病都可能是發(fā)生缺血性腦梗死、出血性卒中和腦靜脈血栓形成的發(fā)病機(jī)制。據(jù)報(bào)道，COVID-19相關(guān)卒中患者住院時(shí)間較長，出院時(shí)功能預(yù)后較差，住院死亡率較高。因此，應(yīng)強(qiáng)調(diào)及時(shí)診斷腦卒中和進(jìn)行高質(zhì)量的急性腦卒中治療重要性。一些臨床特征，如年輕患者和缺乏已知的中風(fēng)危險(xiǎn)因素，以及神經(jīng)成像（多域腦缺血栓塞模式由于潛在大血管閉塞）和實(shí)驗(yàn)室（過度升高D-二聚體水平和自發(fā)延長INR/ PTT住院）警告可以進(jìn)一步幫助臨床醫(yī)生診斷腦血管疾病SARS-CoV-2感染。

參考文獻(xiàn)（略）