具有藥理活性的生物 “靶點” 一般指藥物直接結(jié)合的那些蛋白質(zhì)，比如酶、離子通道和受體或其他生物分子 (如 DNA、RNA、肝素和肽)。大多數(shù)藥物靶點是蛋白質(zhì)，用于治療或診斷疾病的化學(xué)物質(zhì)與靶標(biāo)蛋白發(fā)生選擇性相互作用，致使其生物途徑或功能改變。

   藥物靶標(biāo)>蛋白  

大多數(shù)藥物靶點屬于五個蛋白質(zhì)家族：G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)、離子通道、激酶、核激素受體和蛋白酶。G 蛋白偶聯(lián)受體和酶是美國食品及藥物管理局 (FDA) 獲批藥物兩大類靶標(biāo)蛋白。

圖 1. 作為藥物靶點的主要蛋白質(zhì)家族

a. 人類藥物靶點按基因家族分布; b.  這些家族的藥物比例分配

GPCR：G 蛋白偶聯(lián)受體，也被稱為七螺旋或 7 次跨膜受體，是人類和許多其他物種中最大的膜受體家族，也是已獲批準(zhǔn)藥物的最大靶標(biāo)蛋白質(zhì)家族。許多因素促成了 GPCR 靶向藥物的廣泛應(yīng)用，包括它們的成藥性、與多種類型的化學(xué)實體的相互作用以及在質(zhì)膜中的表達，其膜上的表達促進了細胞外環(huán)境中的分子相互作用。GPCR 在糖尿病、肥胖、阿爾茨海默癥和精神疾病等疾病中的重要作用，為持續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)工作提供很大了動力。

酶：靶向酶是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的主要焦點之一。酶是生命所有過程中必不可少的生理催化劑，包括新陳代謝、細胞信號傳導(dǎo)和運動，以及細胞生長和分裂。它們是有吸引力的藥物靶標(biāo)，因為存在確定的底物結(jié)合口袋，可用作藥物酶抑制劑的結(jié)合位點。James G. Robertson 的文章報道，根據(jù) FDA Orange Book 的分析，市面上有 317 種抑制酶活性的藥物，能抑制 71 種酶，其中包括 48 種人類酶、13 種細菌酶、5 種病毒酶、4 種真菌酶和 1 種原生動物酶。蛋白激酶現(xiàn)已成為僅次于 GPCR 的第二大重要藥物靶標(biāo)。

重組蛋白>藥物開發(fā) 

藥物研究旨在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)影響疾病相關(guān)蛋白質(zhì)功能或蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的新化合物，擁有與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)的準(zhǔn)確功能和結(jié)構(gòu)信息有助于幫助藥物開發(fā)，即藥物靶蛋白需要支持篩選、結(jié)構(gòu)和機制研究，提供驅(qū)動化學(xué)設(shè)計的數(shù)據(jù)。

 一般來說，結(jié)構(gòu)和基于蛋白質(zhì)的藥物研究需要大量的蛋白質(zhì)。例如，晶體學(xué)研究至少需要 1 mg 蛋白質(zhì)。從天然有機來源或通過化學(xué)合成幾乎不可能獲得足夠數(shù)量的高純度目標(biāo)蛋白；用于藥物發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)庫也需要通過 X 射線晶體學(xué)和核磁共振仔細分析蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)，這些技術(shù)需要純化的蛋白質(zhì)樣品，因此，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中，能夠產(chǎn)生大量重組目的蛋白的“重組”方法是不可缺少的。

高純度、高活性的重組蛋白可以幫助疾病研究獲取多樣的定性、定量數(shù)據(jù)。藥物篩選及優(yōu)化中，重組蛋白可用于測試藥物能否作用于潛在靶點蛋白。同時，重組蛋白作為原料是生物藥的質(zhì)量、有效性和安全的重要保障。因此，重組蛋白成為了生命科學(xué)基礎(chǔ)研究中的重要科研工具之一。

多種重組蛋白表達方法已被開發(fā)用于藥物靶點研究，MCE 提供細菌 (大腸桿菌)、哺乳動物細胞、昆蟲細胞和酵母多種表達系統(tǒng)來源的重組蛋白，涵蓋多同類別產(chǎn)品，如受體蛋白、酶、免疫檢查點蛋白、CAR-T 相關(guān)蛋白等藥物靶標(biāo)蛋白，可應(yīng)用于蛋白結(jié)構(gòu)、蛋白相互作用、蛋白-小分子相互作用研究、藥物篩選，助力藥物研發(fā)！

圖 2. 過氧化物酶體增殖物激活受體 γ (PPAR-γ) 激動劑 18:0 Lyso PC 虛擬篩選與驗證。A. 虛擬篩選策略示意圖; B. 18:0 Lyso PC 的化學(xué)結(jié)構(gòu); C. 18:0 Lyso PC 與 PPAR-γ 的結(jié)合模式圖形表示 (PDB: 3LMP); D. 通過表面等離子共振技術(shù)測定 PPAR-γ 蛋白的配體量增加; E. 18:0 Lyso PC 誘導(dǎo) PPAR-γ 的轉(zhuǎn)錄活性。重組 PPAR- γ - 配體結(jié)合域 (PPAR gamma LBD Protein) 購自 MedChemExpress.

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

注：
1、每個庫中的分子數(shù)量實時變動，以上分子數(shù)量僅供參考，以官網(wǎng)實時數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。
2、更多數(shù)據(jù)庫詳見 MCE 官網(wǎng)。

參考文獻

 1. Rita Santos, John P. Overington, Bissan Al-Lazikani, Anne Hersey, Tudor I. Oprea, et al. A comprehensive map of molecular drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2017 Jan; 16(1): 19–34.

2. Krishna Sriram, Paul A. Insel. G Protein-Coupled Receptors as Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs? Mol Pharmacol. 2018 Apr; 93(4): 251–258.

3. Alexander S. Hauser, David E. Gloriam, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec 1; 16(12): 829–842.

4. Arne ChristianRufer. Drug discovery for enzymes. Drug Discov Today. 2021 Apr;26(4):875-886.

5. James G. Robertson. Mechanistic Basis of Enzyme-Targeted Drugs.Biochemistry 2005, 44, 15, 5561–5571

6. Philip Cohen. Protein kinases--the major drug targets of the twenty-first century? Nat Rev Drug Discov. 2002 Apr;1(4):309-15.

7. Toshihiko Sugiki, et al. Latest approaches for efficient protein production in drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2014 Oct;9(10):1189-204.

8. Yiming Ma, Chengyu Jiang, et al. 18:0 Lyso PC, a natural product with potential PPAR- g agonistic activity, plays hypoglycemic effect with lower liver toxicity and cardiotoxicity in db/db mice. Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 579, 2021, Pages 168-174.